Аннотация 2
ВВЕДЕНИЕ 6
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 7
1.1. Эффективная генерация EPS с использованием моделей эластичных сетей (ENM) 11
1.2 Генерация EPS с использованием концепции лиганд-модель 11
1.3 Выбор «оптимального» EPS для докинга 12
1.4 Выбор EPS с использованием экспериментальных данных лиганда 13
1.5 Деформируемые сетки 13
1.6 Методы КМ и КМ / ММ для улучшения процесса подсчета очков в докинге 14
1.7 Методы, основанные на КМ / ММ 18
1.8 Методы линейного масштабирования и фрагментации 20
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 23
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 44
3.1 Подготовка комбинаторной библиотеки 44
3.2 Подготовка молекулы белка 44
3.3 Молекулярный докинг 44
3.4 Индуцированный докинг 45
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 47
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 48
Одной из важнейших задач современной медицинской химии является поиск низкомолекулярных органических соединений, несущих положительный фармакологический эффект. Ярким примером изыскания подобного рода веществ является поиск высокоэффективных ингибиторов протеинкиназ, эффективных агентов для лечения EGFR-мутантного немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ). По прошествии определённого периода времени ингибиторы протеинкиназ теряют свою активность вследствие возникновения резистентности.
Поэтому возникает необходимость поиска новых ингибиторов EGFR-киназ путём осуществления молекулярного моделирования и последующего молекулярного докинга с киназой.
Производные 2-алкилсульфонил-4-амино-6-арил-5-цианопиримидина обладают высокой биологической активностью, поэтому они были выбраны для молекулярного докинга.
Цель работы:
Установить основные структурные закономерности, возникающие между базовым скаффолдом и структурой белка, с учетом конформационной подвижности для конструирования на основании полученных данных высокоаффинных лигандов.
Задачи:
1. Построение виртуальной комбинаторной библиотеки структур производных 2- алкилсульфонил-4-амино-6-арил-5-цианопиримидина;
2. Проведение индуцированного молекулярного докинга;
3. Анализ полученных результатов молекулярного докинга и оценка относительной аффинности лигандов методом MM/GBSA.
По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
• смоделированы и получены данные по индуцированному докингу ряда производных 5-цианопиримидина;
• выделены соединения, имеющие наибольшее значение скоринга;
• отмечено, что наибольший вклад в связывание с активным сайтом EGFR-киназы вносят водородные связи между описываемыми соединениями и аминокислотой MET 793, что сопоставляется с ранее описанной литературой по изучению ингибиторов EGFR-киназ.
