
Тип работы:	Предмет:	Язык работы:

Индуцированный докинг производных 5-цианопиримидина в активном сайте EGFR-киназы

Работа №	114870
Тип работы	Бакалаврская работа
Предмет	фармацевтика
Объем работы	50
Год сдачи	2019
Стоимость	4550 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено	196

Не подходит работа?

Узнай цену на написание

Содержание

Аннотация 2
ВВЕДЕНИЕ 6
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 7
1.1. Эффективная генерация EPS с использованием моделей эластичных сетей (ENM) 11
1.2 Генерация EPS с использованием концепции лиганд-модель 11
1.3 Выбор «оптимального» EPS для докинга 12
1.4 Выбор EPS с использованием экспериментальных данных лиганда 13
1.5 Деформируемые сетки 13
1.6 Методы КМ и КМ / ММ для улучшения процесса подсчета очков в докинге 14
1.7 Методы, основанные на КМ / ММ 18
1.8 Методы линейного масштабирования и фрагментации 20
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 23
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 44
3.1 Подготовка комбинаторной библиотеки 44
3.2 Подготовка молекулы белка 44
3.3 Молекулярный докинг 44
3.4 Индуцированный докинг 45
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 47
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 48

Введение

Одной из важнейших задач современной медицинской химии является поиск низкомолекулярных органических соединений, несущих положительный фармакологический эффект. Ярким примером изыскания подобного рода веществ является поиск высокоэффективных ингибиторов протеинкиназ, эффективных агентов для лечения EGFR-мутантного немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ). По прошествии определённого периода времени ингибиторы протеинкиназ теряют свою активность вследствие возникновения резистентности.
Поэтому возникает необходимость поиска новых ингибиторов EGFR-киназ путём осуществления молекулярного моделирования и последующего молекулярного докинга с киназой.
Производные 2-алкилсульфонил-4-амино-6-арил-5-цианопиримидина обладают высокой биологической активностью, поэтому они были выбраны для молекулярного докинга.
Цель работы:
Установить основные структурные закономерности, возникающие между базовым скаффолдом и структурой белка, с учетом конформационной подвижности для конструирования на основании полученных данных высокоаффинных лигандов.
Задачи:
1. Построение виртуальной комбинаторной библиотеки структур производных 2- алкилсульфонил-4-амино-6-арил-5-цианопиримидина;
2. Проведение индуцированного молекулярного докинга;
3. Анализ полученных результатов молекулярного докинга и оценка относительной аффинности лигандов методом MM/GBSA.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Курсовые Статьи Диплом Рязань

Заключение

По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
• смоделированы и получены данные по индуцированному докингу ряда производных 5-цианопиримидина;
• выделены соединения, имеющие наибольшее значение скоринга;
• отмечено, что наибольший вклад в связывание с активным сайтом EGFR-киназы вносят водородные связи между описываемыми соединениями и аминокислотой MET 793, что сопоставляется с ранее описанной литературой по изучению ингибиторов EGFR-киназ.

Литература

1. Carlson, H.A. (2002) Protein flexibility and drug design: how to hit a moving target. Curr.Opin. Chem. Biol. 6, 447-452
2. Teodoro, M.L. and Kavraki, L.E. (2003) Conformational flexibility models for the receptor in structure based drug design. Curr. Pharm. Design 9, 1635-1648
3. Totrov, M. and Abagyan, R. (2008) Flexible ligand docking to multiple receptor conformations: a practical alternative. Curr.Opin.Struc. Biol. 18, 178-184
4. Beier, C. and Zacharias, M. (2010) Tackling the challenges posed by target flexibility in drug design. Expert Opin. Drug Dis. 5, 347-359
5. Rao, C. et al. (2009) Managing protein flexibility in docking and its applications. Drug Discov. Today 14, 394-400
6. Sotriffer, C.A. (2011) Accounting for induced-fit effects in docking: what is possible and what is not? Curr.Top. Med. Chem. 11, 179-191
7. Lin, J.H. (2011) Accommodating protein flexibility for structure-based drug design. Curr.Top. Med. Chem. 11, 171-178
8. Novikov, F.N. et al. (2011) CSAR scoring challenge reveals the need for new concepts in estimating protein-ligand binding affinity. J. Chem. Inf. Model. 51, 2090-2096
9. Smith, R.D. et al. (2011) CSAR Benchmark Exercise of 2010: combined evaluation across all submitted scoring functions. J. Chem. Inf. Model. 51, 2115-2131
10. Lill, M.A. (2011) Efficient incorporation of protein flexibility and dynamics into molecular docking simulations. Biochemistry 50, 6157-6169
11. Dietzen, M. et al. (2012) On the applicability of elastic network normal modes in small-molecule docking. J. Chem. Inf. Model. 52, 844-856
12. Xu, M. and Lill, M.A. (2011) Significant enhancement of docking sensitivity using implicit ligand sampling. J. Chem. Inf. Model. 51, 693-706
13. Barril, X. and Morley, S.D. (2005) Unveiling the full potential of flexible receptor docking using multiple crystallographic structures. J. Med. Chem. 48, 4432-4443
14. Bottegoni, G. et al. (2011) Systematic exploitation of multiple receptor conformations for virtual ligand screening. PLoS One 6, e18845
15. Korb, O. et al. (2012) Potential and limitations of ensemble docking. J. Chem. Inf. Model. 52, 1262-1274
...