📄Работа №213227
Тема: Молекулярный докинг ингибиторов PI3K
Характеристики работы
Тип работы
Бакалаврская работа
Предмет
Химия
Объем:
54 листов
Год:
2021
Просмотров:
35
4540
руб.
🛒 Купить работу
Не подходит эта работа?
Закажите новую по вашим требованиям
Узнать цену на написание
Закажите новую по вашим требованиям
Представленный материал является образцом учебного исследования, примером структуры и содержания учебного исследования по заявленной теме. Размещён исключительно в информационных и ознакомительных целях.
Workspay.ru оказывает информационные услуги по сбору, обработке и структурированию материалов в соответствии с требованиями заказчика.
Размещение материала не означает публикацию произведения впервые и не предполагает передачу исключительных авторских прав третьим лицам.
Материал не предназначен для дословной сдачи в образовательные организации и требует самостоятельной переработки с соблюдением законодательства Российской Федерации об авторском праве и принципов академической добросовестности.
Авторские права на исходные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае возникновения вопросов, связанных с размещённым материалом, просим направить обращение через форму обратной связи.
Настоящий учебно-методический информационный материал размещён в ознакомительных и исследовательских целях и представляет собой пример учебного исследования. Не является готовым научным трудом и требует самостоятельной переработки.
📋 Содержание
Аннотация
Введение 6
1 Литературный обзор 8
1.1 Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR 8
1.2 Структура PI3K 9
1.3 Ингибиторы PI3K 11
1.4 Оценочные функции 21
2. Обсуждение результатов 24
2.1 Выбор белковых мишеней 24
2.2 Молекулярный докинг 25
2.3 Анализ результатов нативного докинга 25
2.4 Молекулярный докинг и анализ результатов 32
3. Экспериментальная часть 52
3.1 Подготовка молекулы белка 52
3.2 Нативный докинг 52
3.3 Подготовка комбинаторной библиотеки 52
3.4 Молекулярный докинг 53
Заключение 54
Список использованной литературы 55
Приложение А Результаты нативного и молекулярного докинга 59
Введение 6
1 Литературный обзор 8
1.1 Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR 8
1.2 Структура PI3K 9
1.3 Ингибиторы PI3K 11
1.4 Оценочные функции 21
2. Обсуждение результатов 24
2.1 Выбор белковых мишеней 24
2.2 Молекулярный докинг 25
2.3 Анализ результатов нативного докинга 25
2.4 Молекулярный докинг и анализ результатов 32
3. Экспериментальная часть 52
3.1 Подготовка молекулы белка 52
3.2 Нативный докинг 52
3.3 Подготовка комбинаторной библиотеки 52
3.4 Молекулярный докинг 53
Заключение 54
Список использованной литературы 55
Приложение А Результаты нативного и молекулярного докинга 59
📖 Аннотация
В данной работе методом молекулярного докинга проведен виртуальный скрининг библиотеки производных 5-цианопиримидина для поиска потенциальных ингибиторов изоформ PI3K класса I. Актуальность исследования обусловлена ключевой ролью сигнального пути PI3K/AKT/mTOR в регуляции клеточного роста и выживания, чья гиперактивация является частым онкогенным событием, что делает разработку селективных ингибиторов PI3K перспективным направлением в создании противоопухолевых препаратов. Основные результаты заключаются в идентификации соединений-лидеров для изоформ PI3Kα, PI3Kγ и PI3Kδ на основе анализа скоринговых функций и RMSD после докинга в предварительно отобранные кристаллические структуры комплексов, а также в детальном описании особенностей их взаимодействия с активными сайтами киназ. Научная значимость работы состоит в расширении знаний о структурных основах связывания ингибиторов с различными изоформами PI3K, а практическая — в предоставлении конкретных химических scaffolds для последующей оптимизации и экспериментальной проверки в качестве потенциальных терапевтических агентов. Обзор литературы, включающий работы Fruman D.A. и Rommel C. о роли PI3K в онкогенезе, Polivka J. и Janku F. о терапевтических мишенях в данном пути, а также Britten C.D. о комбинированной терапии, подчеркивает важность поиска новых селективных ингибиторов.
📖 Введение
Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR регулирует клеточные ответы и играет важную роль в поддержании баланса между выживанием клеток (пролиферацией, дифференцировкой и метаболизмом липидов) и апоптозом. Следовательно, неконтролируемая активация передачи сигналов PI3K может приводить к неконтролируемой пролиферации клеток и может усиливать образование злокачественных опухолей [1].
PI3K представляют собой семейство липидкиназ, разделенных на три класса (класс I, II и III) в соответствии с их гомологией, способом действия и предпочтениями субстратов. PI3K класса I подразделяются на изоформы класса IA (PI3Ka, 0 и 5) и изоформы класса IB (PI3Ky). PI3K класса IA представляют собой гетеродимеры, которые состоят из регуляторной (p85) и каталитической (110а, 1100 и 1105) субъединиц. Данные изоформы киназы активируются тирозинкиназами. Класс IB PI3K, активируемый GPCR, состоит только из одного члена: каталитической субъединицы p110y и регуляторной субъединицы p101. Именно мутации в PI3Ka, у и 5 часто служат причиной развития рака. Поэтому так важна разработка ингибиторов.
Ингибиторы PI3K можно разделить на несколько групп [2]. Первая группа препаратов — это селективные ингибиторы PI3K класса I или ингибиторы pan-PI3K, которые взаимодействуют со всеми изоформами киназы. Другая группа - ингибиторы, которые селективно взаимодействуют со специфичной изоформой каталитической субъединицы. Третья группа ингибиторов - дуальные ингибиторы. Данные ингибиторы могут связываться с двумя различными мишенями. К примеру, они взаимодействуют как с PI3K, так и с mTOR.
За последние десять лет активно ведутся разработки селективных ингибиторов, действующих на определенную изоформу. Такое решение обусловлено тем, что селективно связывающие ингибиторы, взаимодействующие с определенной изоформой, не связываются с другими 6
белками и имеют меньшее количество побочных эффектов, таким образом снижается токсичность разрабатываемых ингибиторов. Такие ингибиторы к таргентным препаратам и используются в таргентной терапии.
Цель работы:
Поиск новых структурных типов ингибиторов PI3K и их
конструирование с помощью программного обеспечения SchrodingerSuite.
Задачи:
Выбор мишени;
Создание виртуальной комбинаторной библиотеки ингибиторов PI3K;
Проведение молекулярного докинга;
Анализ полученных результатов.
PI3K представляют собой семейство липидкиназ, разделенных на три класса (класс I, II и III) в соответствии с их гомологией, способом действия и предпочтениями субстратов. PI3K класса I подразделяются на изоформы класса IA (PI3Ka, 0 и 5) и изоформы класса IB (PI3Ky). PI3K класса IA представляют собой гетеродимеры, которые состоят из регуляторной (p85) и каталитической (110а, 1100 и 1105) субъединиц. Данные изоформы киназы активируются тирозинкиназами. Класс IB PI3K, активируемый GPCR, состоит только из одного члена: каталитической субъединицы p110y и регуляторной субъединицы p101. Именно мутации в PI3Ka, у и 5 часто служат причиной развития рака. Поэтому так важна разработка ингибиторов.
Ингибиторы PI3K можно разделить на несколько групп [2]. Первая группа препаратов — это селективные ингибиторы PI3K класса I или ингибиторы pan-PI3K, которые взаимодействуют со всеми изоформами киназы. Другая группа - ингибиторы, которые селективно взаимодействуют со специфичной изоформой каталитической субъединицы. Третья группа ингибиторов - дуальные ингибиторы. Данные ингибиторы могут связываться с двумя различными мишенями. К примеру, они взаимодействуют как с PI3K, так и с mTOR.
За последние десять лет активно ведутся разработки селективных ингибиторов, действующих на определенную изоформу. Такое решение обусловлено тем, что селективно связывающие ингибиторы, взаимодействующие с определенной изоформой, не связываются с другими 6
белками и имеют меньшее количество побочных эффектов, таким образом снижается токсичность разрабатываемых ингибиторов. Такие ингибиторы к таргентным препаратам и используются в таргентной терапии.
Цель работы:
Поиск новых структурных типов ингибиторов PI3K и их
конструирование с помощью программного обеспечения SchrodingerSuite.
Задачи:
Выбор мишени;
Создание виртуальной комбинаторной библиотеки ингибиторов PI3K;
Проведение молекулярного докинга;
Анализ полученных результатов.
✅ Заключение
По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
• Молекулярный докинг описывает взаимодействие малой молекулы в активном сайте белка. Среди 42 комплексов, содержащих различные изоформы PI3K, на основе результатов нативного докинга, а именно параметров XP Glide Score и RMSD, было отобрано 5 комплексов.
• С помощью молекулярного докинга и оценочной функции Glide
проанализирована виртуальная комбинаторная библиотека
ингибиторов, содержащая 28 соединений на основе 5- цианопиримидина.
• На основе полученных данных были найдены соединения-лидеры для трех изоформ PI3K: PI3Ka, PI3Ky, PI3K5. Так для изоформы PI3Ka это стали 4-пиридин замещенные соединения 27 и 41 (комплекс 5XGI). Для изоформы PI3Ky лидирующие позиции заняли: бисморфолиновое соединение 26 и соединение 29 (комплекс 5JHB). Для комплекса 5OQ4, который также содержит изоформу PI3Ky, биспорролидиновое соединение 49 и соединение 33 стали лидерами, но соединение 26 имеет схожее значение скоринговой функции как для комплекса 5JHB, так и для комплекса 5OQ4. Для изоформы PI3K5 лидирующие позиции заняли соединения 41 и 49 (комплекс 5UBT).
• Для установленных соединений получены данные об особенностях межмолекулярного взаимодействия с активным сайтом киназы PI3K. Эти данные имеют большое значение для дальнейшей разработки дизайна ингибиторов PI3K.
• Молекулярный докинг описывает взаимодействие малой молекулы в активном сайте белка. Среди 42 комплексов, содержащих различные изоформы PI3K, на основе результатов нативного докинга, а именно параметров XP Glide Score и RMSD, было отобрано 5 комплексов.
• С помощью молекулярного докинга и оценочной функции Glide
проанализирована виртуальная комбинаторная библиотека
ингибиторов, содержащая 28 соединений на основе 5- цианопиримидина.
• На основе полученных данных были найдены соединения-лидеры для трех изоформ PI3K: PI3Ka, PI3Ky, PI3K5. Так для изоформы PI3Ka это стали 4-пиридин замещенные соединения 27 и 41 (комплекс 5XGI). Для изоформы PI3Ky лидирующие позиции заняли: бисморфолиновое соединение 26 и соединение 29 (комплекс 5JHB). Для комплекса 5OQ4, который также содержит изоформу PI3Ky, биспорролидиновое соединение 49 и соединение 33 стали лидерами, но соединение 26 имеет схожее значение скоринговой функции как для комплекса 5JHB, так и для комплекса 5OQ4. Для изоформы PI3K5 лидирующие позиции заняли соединения 41 и 49 (комплекс 5UBT).
• Для установленных соединений получены данные об особенностях межмолекулярного взаимодействия с активным сайтом киназы PI3K. Эти данные имеют большое значение для дальнейшей разработки дизайна ингибиторов PI3K.
ИЛИ
Поиск аналога
📕 Список литературы
🖼 Скриншоты
🛒 Оформить заказ
⚡ Работу высылаем в течении 5 минут после оплаты.