
Тип работы:	Предмет:	Язык работы:

Молекулярный докинг производных пиримидина в активный сайт EGFR-киназы

Работа №	105206
Тип работы	Бакалаврская работа
Предмет	химия
Объем работы	99
Год сдачи	2018
Стоимость	4700 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено	69

Не подходит работа?

Узнай цену на написание

Содержание

Аннотация 2
Введение 7
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 8
1.1 Введение 8
1.2 Третье поколение ингибиторов 11
1.2.1 Rociletinib (CO1686) 11
1.2.2 Osimertinib (AZD9291) 13
1.2.3 Olmutinib (HM61713) 17
1.2.4 Nazartinib (EGF816) 19
1.2.5 Naquotinib (ASP8273) 21
1.2.6 PF06747775 22
1.2.7 Avitinib (AC0010) 23
1.2.8 Brigatinib (AP26113) 24
1.3 Механизм резистентности к ингибиторам третьего поколения 26
1.3.1 Мутация EGFR L718Q 26
1.3.2 Мутация L718Q, L844V и C797S 27
1.3.3 Мутация C797S 27
1.3.3.1 Мутация C797S вызывает резистентность к Osimertinib (AZD9291) 27
1.3.3.2 Мутация C797S вызывает резистентность к Olmutinib (HM61713) 28
1.3.3.3 Цис- и Транс- C797S 29
1.3.4 Усиление HER2 и MET сопровождается резистентностью к Osimertinib (AZD9291) 30
1.3.5 RAS-сигнальная зависимость Osimertinib (AZD9291) 31
1.4 Открытие аллостерических ингибиторов C797S четвертого поколения 31
1.5 U-Y Аллостерическая стратегия борьбы с резистентностью C797S EGFR 33
1.6 Заключение и перспективы на будущее 35
2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 37
2.1 Построение виртуальной комбинаторной библиотеки 37
2.2 Высокопроизводительный молекулярный докинг 52
2.3 Индуцированный молекулярный докинг 68
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 82
3.1 Подготовка комбинаторной библиотеки 82
3.2 Подготовка молекулы белка 82
3.3 Молекулярный докинг 82
3.4 Вычисление Prime MM/GBSA 83
Заключение 84
Список используемой литературы 85

Введение

Одной из важнейших задач современной медицинской химии является поиск низкомолекулярных органических соединений, несущих положительный фармакологический эффект. Ярким примером изыскания подобного рода веществ является поиск высокоэффективных ингибиторов протеинкиназ, эффективных агентов для лечения EGFR-мутантного немелкоклеточного рака лёгкого(НМРЛ). По прошествии определённого периода времени ингибиторы протеинкиназ теряют свою активность вследствие возникновения резистентности.
Поэтому возникает необходимость поиска новых ингибиторов EGFR- киназ путём осуществления молекулярного моделирования и последующего молекулярного докинга с киназой.
Производные 4-амино-5-цианопиримидина обладают высокой биологической активностью, поэтому они были выбраны для молекулярного докинга.
Цель работы:
Установить основные структурные закономерности, возникающие между базовым скаффолдом и структурой белка, для конструирования на основании полученных данных высокоаффинных лигандов.
Задачи:
1. Построение виртуальной комбинаторной библиотеки структур производных 4-амино-5-цианопиримидина;
2. Проведение двух протоколов молекулярного докинга для данной библиотеки структур: стандартной точности (SP) и дополнительной точности (XP);
3. Проведение индуцированного молекулярного докинга;
4. Анализ полученных результатов молекулярного докинга и оценка относительной аффинности лигандов методом MM/GBSA.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Курсовые Статьи Диплом Рязань

Заключение

По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
1. С помощью высокопроизводительного молекулярного докинга и оценочной функции Glide проанализирована виртуальная комбинаторная библиотека, содержащая 576 низкомолекулярных органических производных 4-амино-5цианопиримидина.
2. На основание современных представлений о drug-like профиле соединений, с применением правил Липински, найдено более 20 высокоаффинных ингибиторов, рекомендованных к синтезу.
3. Для установленных соединений-хитов получены детальные структурные данные об особенностях межмолекулярного взаимодействия с активным сайтом связывания киназного домена рецептора эпидермального фактора роста. Полученные данные имеют большое значение для дальнейшего синтеза и модификации структуры найденных соединений, с целью повышения аффинности к исследуемой биологической мишени.

Литература

1. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma / T. S. Mok, Y. L. Wu, S. Thongprasert, C.H. Yang, D.T.Chu, N. Saijo, // New England Journal of Medicine. - 2009. - Т. 361. - №. 10. - С. 947-957.
2. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial/ T. Mitsudomi [и др.] //The lancet oncology. - 2010. - Т. 11. - №. 2. - С. 121-128.
3. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR / M. Maemondo [и др.] // New England Journal of Medicine. - 2010. - Т. 362. - №. 25. - С. 2380-2388.
4. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial / R. Rosell [и др.] // The lancet oncology. - 2012. - Т. 13. - №. 3. - С. 239-246.
5. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations / L.V.Sequist [ и др.] // Journal of clinical oncology. - 2013. - Т. 31. - №. 27. - С. 3327-3334.
6. Characteristics of lung cancers harboring NRAS mutations / K. Ohashi [и др.] // Clinical Cancer Research. - 2013. - Т. 19. - С. 2584-2591.
7. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib / S. Kobayashi [и др.] // New England Journal of Medicine. - 2005. - Т. 352. - №. 8. - С. 786-792.
8. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain / W. Pao [ и др.] // PLoS medicine. - 2005. - Т. 2. - №. 3. - С. 73.
9. Niederst M. J. Bypass mechanisms of resistance to receptor tyrosine kinase inhibition in lung cancer / M. J. Niederst, J. A. Engelman // Sci. Signal. - 2013. - Т. 6. - №. 294. - С. 1-4
10. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling / J.A. Engelman [и др.] // science. - 2007. - Т. 316. - №. 5827. - С. 1039-1043.
11. HER2 amplification: a potential mechanism of acquired resistance to EGFR inhibition in EGFR-mutant lung cancers that lack the second-site EGFRT790M mutation / K. Takezawa [и др.] // Cancer discovery. - 2012. - Т. 2. - №. 10. - С. 922-933.
12. Analysis of Mechanisms of Acquired Resistance to EGFR TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant Lung Cancers / H. Yu [и др.] // Clinical cancer research. - 2013. - С. clincanres. 2246.2012.
13. Reduced NF1 expression confers resistance to EGFR inhibition in lung cancer / E. C. de Bruin [и др.] // Cancer discovery. - 2014. - Т. 4. - №. 5. - С. 606-619.
14. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors / L. V. Sequist [и др.] // Science translational medicine. - 2011. - Т. 3. - №. 75. - С. 1-12.
15. RB loss in resistant EGFR mutant lung adenocarcinomas that transform to small-cell lung cancer / M. J. Niederst [и др.] // Nature communications. - 2015. - Т. 6. - С. 6377.
...