Аминопиримидиновое кольцо является частью структуры многих биологически активных соединений [1], это важный скаффолд огромного числа, поддерживающих жизнедеятельность, веществ, который также входит в состав противораковых препаратов, таких как Гливек (Иматиниб), Осимертиниб и другие [2].
Производные 2-аминопиримидина способны предотвращать активацию тирозинкиназы, что приводит к специфичному для мишени ингибированию пролиферации клеток [3]. Поиск специфических ингибиторов BCR-ABL тирозинкиназы среди 2-аминопиримидинов завершился открытием препарата Гливек в 1995 году, применяемого при лечении ХМЛ и ОЛЛ [4-6].
В последние несколько лет производные на основе 2-аминопиримидина были исследованы на ингибирующую активность EGFR-киназы. Так, Осимертиниб был одобрен FDA в 2015 году для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легких [7].
Поскольку производные, полученные на основе 2-аминопиримидина, обладают противоопухолевыми свойствами, разработка новых методов синтеза потенциальных противоопухолевых соединений представляет большой интерес [4-6].
Целью работы является анализ литературы, в которых содержатся новые подходы по получению производных 2-аминопиримидина, обладающих антипролиферативными свойствами среди синтетических соединений, в связи с чем поставлены следующие задачи:
1) изучить природу и функции BCR-ABL и EGFR тирозинкиназ;
2) изучить литературные данные о способах получения производных 2- аминопиримидина, ингибирующие данные мишени;
3) критически обобщить проанализированную литературу.
В ходе анализа тематической литературы было установлено, что нарушение регуляции BCR-ABL и EGFR тирозинкиназ приводит к развитию таких заболеваний как ХМЛ и НМРЛ соответственно, благодаря чему поиск новых ингибиторов BCR-ABL и EGFR тирозинкиназ в настоящее время имеет интерес, поскольку существует проблема развития лекарственной устойчивости организма к уже существующим запатентованным препаратам.
В работе рассмотрены подходы к синтезу различных производных на основе 2-аминопиримидина, являющихся ингибиторами для указанных мишеней. Оценка цитотоксичности по отношению к клеточным линиям K562 (для BCR-ABL тирозинкиназы) и H1975, несущей EGFRL858R, eGFRL858R/T790M (для EGFR тирозинкиназы) позволила выделить наиболее эффективные ингибиторы. С помощью молекулярного докинга исследуемых соединений, проявивших высокую селективность, была оценена степень их комплементарности с активным центром мишеней.
В заключение можно сказать, что среди описанных вновь синтезированных соединений есть те, которые проявляют антипролиферативную активность наравне или выше уже существующих препаратов, что говорит об их перспективности и возможности использования в дальнейших клинических испытаниях.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
