
Тип работы:	Предмет:	Язык работы:

Современные методы синтеза пиразолов

Работа №	107358
Тип работы	Бакалаврская работа
Предмет	фармакология
Объем работы	52
Год сдачи	2020
Стоимость	4750 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено	85

Не подходит работа?

Узнай цену на написание

Содержание

Введение 7
1 Пиразолы 8
1.1 Синтез пиразолов 9
1.1.1 Взаимодействие ацетиленовых кетонов с гидразинами 9
1.1.2 Взаимодействие винилкетонов с гидразинами 17
1.1.3 Взаимодействие винилкетонов, содержащих уходящую
группу, с гидразинами 25
2 Биологическая активность производных пиразола 29
2.1 Противоопухолевая активность 29
2.2 Антимикробная активность 34
2.3 Противовирусная активность 38
2.4 Противовоспалительная и анальгетическая активности 42
Заключение 46
Список используемой литературы 47

Введение

Разработка новых эффективных лекарственных средств является важной задачей в медицинской химии. Как правило, большая часть препаратов на рынке, используемых в настоящее время, создана на основе гетероциклических соединений. Особое место среди них уделяется пиразолу в следствие его проявления биологической активности широкого спектра. Поэтому пиразолы являются важными строительными блоками в создании новых эффективных лекарственных средств.
Цель работы - изучение методов получения производных пиразолов, используемых в настоящее время.
Для достижения поставленной цели предстоит выполнить следующие задачи:
- проанализировать научные исследования по синтезу производных пиразола за последние 15 лет;
- систематизировать изученный материал;
- изучить биологическую активность производных пиразола.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Курсовые Статьи Диплом Рязань

Заключение

В ходе работы были изучены реакции циклоконденсации производных гидразина с 1,3-дифункциональными системами как наиболее приоритетные для синтеза пиразолов в виду своей простоты и эффективности. Использование в качестве 1,3-дифункциональных систем «^-ненасыщенных ацетиленовых кетонов, винилкетонов и кетонов, содержащих уходящую группу при двойной связи, позволяет легко и селективно получать биологически активные производные пиразола с высокими выходами.
Изучены синтезы биологически активных производных пиразола, а также описаны их противоопухолевая, антимикробная, противовирусная, противовоспалительная и анальгетическая активности:
- ингибиторы CDK на основе пиразола проявляют высокую активность и селективность по отношению к CDK2;
- некоторые соединения проявляют хорошую активность в отношении бактерий E. coli, P. aeruginosa, S. aureus и B. subtilis;
- замещенные Л-ацетилпиразолы и Л-тиокарбамоилпиразолы высокоактивны против вируса Синдбис, вируса Коксаки B4, вируса Пунта- Торо и вируса коровьей оспы;
- пиразолины, содержащие 4-фенилморфолин, обладают высокими противовоспалительной и анальгетической активностями.
Основываясь на простых и эффективных методах синтеза, а также проявлении производными пиразола биологической активности широкого спектра, можно сделать вывод о пиразолах как о перспективных скаффолдах в разработке новых и эффективных лекарственных средств.

Литература

1. Kosuge, H.O. Isolation the first naturally occurring pyrazole derivative, 3- nonylpyrazole from Hauttuynia Cordata, a plant of Piperaceae family / H.O. Kosuge // JBiochem. - 1954. - №14. - P. 183-186.
2. Fowden, F. White. Isolation of pyrazole ring B-1-pyrazolylanine from watermelon seeds / F. Fowden, J. Noe, R. Ridd // Proc. Chem. Soc. - 1959. - № 6. - P. 131-132.
3. Katz, AM. A clinical trial of indomethacin in rheumatoid arthritis / AM. Katz, CM. Pearson, JM. Kennedy // Clin. Pharmacol. Ther. - 1965. - №6. - P. 25¬30.
4. Ilango, K. Textbook of Medicinal Chemistry / K. Ilango, P. Valentina // Keerthi Publishers. - 2007. - Vol. 1. - P. 327-333.
5. Holger, W. Coordination chemistry and catalytic application of bidentate phosphaferrocene-pyrazole and-imidazole based P,Nligands / W. Holger, F. Walter, G. Christian // J. Organomet. Chem. - 2009. - Vol. 28, №10. - P. 3049-3058.
6. Dinuclear allylpalladium complexes of C2-symmetric pyrazolate-bridged bis(oxazoline) ligands (pyrbox's): structures, dynamic behavior, and application in asymmetric allylic alkylation / F. Arne, S. Connor, J. Michael et al. // J. Organomet. Chem. - 2010. - Vol. 29, №5. - P. 1117-1126.
7. Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies of pyrazole derivatives coupling with a thiourea moiety as novel CDKs inhibitors / J. Sun, X-H. Lv, H-Y. Qiu et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2013. Vol. 68. - P. 1-9.
8. Lipunova, G. Fluorine-containing pyrazoles and their condensed derivatives: Synthesis and biological activity / G. Lipunova, E. Nosova, V. Charushin, O. Chupakhin // J. Fluorine Chem. - 2015. - Vol. 175. - P. 84-109.
9. Hsieh, M.T. Solvent- and Transition Metal Catalyst-Dependent Regioselectivity in the [3+2] Cyclocondensation of Trifluoromethyl-a,^-ynones with Hydrazines: Switchable Access to 3- and 5-Trifluoromethylpyrazoles / M.T.
Hsieh, S.C. Kuo, H.C. Lin // Adv. Synth. Catal. - 2015. - Vol. 357, №4. - P. 683-689.
10. Selective, Metal-Free Approach to 3- or 5-CF3-Pyrazoles: Solvent Switchable Reaction of CF3-Ynones with Hydrazines / V. Muzalevskiy, A. Rulev, A. Romanov et al. // J. Org. Chem. - 2017. - Vol. 82, № 14. - P. 7200-7214.
11. Synthesis of 3-trifluoromethylpyrazoles via
trifluoromethylation/cyclization of a,b-alkynic hydrazones using a hypervalent iodine reagent / G. Ji, X. Wang, S. Zhang et al. //Chem. Commun. - 2014. - Vol. 50, № 33. - P. 4361-4363.
12. Mild and Regioselective Synthesis of 3-CF3-Pyrazoles by the AgOTf- Catalysed Reaction of CF3-Ynones with Hydrazines / M. Topchiy, D. Zharkova, A. Asachenko et al. // Eur. J. Org. Chem. - 2018. V- ol. 28-28. - P. 3750-3755.
13. Kirkham, J. Synthesis of Ynone Trifluoroborates toward Functionalized Pyrazoles / J. Kirkham, S. Edeson, S. Stokes, J. Harrity // Org. Letters. - 2012 - Vol. 14, № 20. - P. 5354-5357.
14. Synthesis and Modular Reactivity of Pyrazole 5-Trifluoroborates: Intermediates for the Preparation of Fully-Functionalized Pyrazoles / P. Fricero, L. Bialy, A. Brown A et al. // J. Org. Chem. - 2017. - Vol. 82, № 3. - P. 1688-1696.
15. Regioselective Synthesis of Functionalized 3- or 5-Fluoroalkyl Isoxazoles and Pyrazoles from Fluoroalkyl Ynones and Binucleophiles / B. Chalyk, A. Khutoriansky, A. Lysenko et al. // J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 84, № 23. - P. 15212-15225.
16. Waldo, J. P. Room temperature ICl-Induced dehydration/iodination of 1- acyl-5-hydroxy-4,5-dihydro-1H-pyrazoles. A selective route to substituted 1-acyl- 4-iodo-1H-pyrazoles / J. P. Waldo, S. Mehta, R. С. Larock // J. Org. Chem. - 2008. - Vol. 73, №17. - P. 6666-6670.
17. Facile one-pot synthesis of 5-substituted isoxazoles and pyrazoles via microwavepromoted intramolecular cyclization of y-hydroxyalkynal oximes and hydrazones / D. Bulanov, I. Novokshonova, V. Novokshonov // Synth. Commun. - 2017. - Vol. 47, № 4. - P. 335-343.
18. Zohreh, N. Simple and efficient one-pot synthesis of N-phenyl-3,5- difunctionalized pyrazoles / N. Zohreh, A. Alizadeh // Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67, № 25. - P. 4595-4600.
19. Dasgupta, S. Application of Clay Catalysts in Organic Synthesis. A Review / S. Dasgupta, B. Torok // Org. Prep. Proced. Int. -2012. - Vol. 40, № 1. - P. 1-65.
20. Synthesis of diversely 1,3,5-trisubstituted pyrazoles via 5-exo-dig cyclization / D. Borkin, M. Puscau, A. Carlson et al. // Org. Biomol. Chem. - 2012.
- Vol. 10, № 23. - P. 4505-4508.
21. Zora, M. Synthesis of Pyrazoles via Cui-Mediated Electrophilic Cyclizations of «./У-Alkynic Hydrazones / M. Zora, A. Kivrak // J. Org. Chem. - 2011. - Vol. 76, № 22. - P.9379-9390.
22. Li, Y-F. Dendritic antioxidants with pyrazole as the core: Ability to scavenge radicals and to protect DNA /Y-F. Li, Z-Q. Liu // Free Radic. Biol. Med.
- 2012. - Vol. 52, № 1. - P. 103-108.
23. Desai, V. Regioselective synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles / V. Desai, P. Satardekar, S. Polo, K. Dhumaskar // Synth. Commun. - 2011. - Vol. 42, № 6. - P. 836-842.
24. Lokhande, P.Regioselective formylation and chemoselective oxidation of 1, 3, 5-triaryl pyrazoline: Synthesis of 4-(3,5-diaryl-1H-pyrazol-1-yl) benzaldehydes / P. Lokhande, K. Hasamzadeh // J. Chem. Pharm. Res. - 2011. - Vol. 3, № 2. - P. 105-112.
25. New aromatic substituted pyrazoles as selective inhibitors of human adipocyte fatty acid-binding protein / X. Liu, X. Huang, W. Lin et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21, № 10. - P. 2949-2952.
26. Copper-Catalyzed Aerobic C(sp2 )-H Functionalization for C-N Bond Formation: Synthesis of Pyrazoles and Indazoles / X. Li, L. He, H. Chen et al. // J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 78, № 8. - P. 3636-3646.
27. I2-Mediated Oxidative C-N Bond Formation for Metal-Free One-Pot Synthesis of Di-, Tri-, and Tetrasubstituted Pyrazoles from «^-Unsaturated Aldehydes/Ketones and Hydrazines / X. Zhang, J. Kang, P. Niu et al. // J. Org. Chem. - 2014. - Vol. 7, № 21. - P. 10170-10178.
28. Synthesis of Functionalized Pyrazoles via Vanadium-Catalyzed C-N Dehydrogenative Cross-Coupling and Fluorescence Switch-On Sensing of BSA Protein / D. Sar, R. Bag, A. Yashmeen et al. // Org. Lett. - 2015. - Vol. 17, №. 21. - P. 5308-5311.
29. Copper triflate-mediated synthesis of 1,3,5- triarylpyrazoles in [bmim][PF6] ionic liquid and evaluation of their anticancer activities / V. Rao, R. Tiwari, B. Chhikara et al. // RSC Advances. - 2013. - Vol.3, № 35. - P. 14839¬15492.
30. Yu, J. Facile One-Pot Synthesis of 1,3,5-Trisubstituted Pyrazoles from a,^-Enones / J. Yu, K.H. Kim, H.R. Moon, J.N. Kim // Bull. Korean Chem. Soc. - 2014. - Vol. 35, № 6. - P. 1692-1696.
31. Outirite, M. New One Step Synthesis of 3,5-Disubstituted Pyrazoles under Microwave Irradiation and Classical Heating / M. Outirite, M. Lebrini, M. Lagrenee, F. Bentiss // J. Heterocycl. Chem. - 2008. - Vol. 45, № 503. - P. 503-505.
32. Landge, S. Synthesis of Pyrazoles by a One-Pot Tandem Cyclization-Dehydrogenation Approach on Pd/C/K-10 Catalyst / S. Landge, A. Schmidt, V. Outerbridge, B. Torok // Synlett. - 2007. - № 10. - P. 1600-1604.
33. Jin, W. Regioselective synthesis of multisubstituted pyrazoles via cyclocondensation of b-thioalkyl-a,b-unsaturated ketones with hydrazines / W. Jin, H. Yu, Z. Yu // Tetrahedron Lett. - 2011. - Vol. 52, № 44. - P. 5884-5887.
34. Peruncheralathan, S. Regioselective Synthesis of 1-Aryl-3,4-substituted/
annulated-5-(methylthio)pyrazoles and 1-Aryl-3-(methylthio)-4,5-
substituted/annulated Pyrazoles / S. Peruncheralathan, T. Khan, H. Ila, H. Junjappa // J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 70, № 24. - P. 10030-10035.
35. Peruncheralathan, S. Highly Regioselective Synthesis of 1-Aryl-3 (or 5)- alkyl/aryl-5 (or 3)-(V-cycloamino)pyrazoles /S. Peruncheralathan, A. Yadav, H. Ila, H. Junjappa // J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 70, № 23. - P. 9644-9647.
36. Bozhenkov, G. 5(4)-Chloro-1-(2,4-dinitrophenyl)-pyrazoles from 2,4- Dinitrophenylhydrazones to Chlorovinyl Ketones and Д^-dichloroacrolein / G. Bozhenkov, G. Levkovskaya, A. Mirskova, L. Larina // Chem. Heterocycl. Compd.
- 2005. - Vol. 41, № 7. - P. 854-860.
37. Straightforward and Regiospecific Synthesis of Pyrazole-5-carboxylates from Unsymmetrical Enaminodiketones / F. Rosa, P. Machado, P. Vargas et al. // Chem. Heterocycl. Compd. - 2008. - Vol. 39, № 44. - P. 1673-1678.
38. Katritzky, A. Regioselective Synthesis of Polysubstituted Pyrazoles and Isoxazoles / A. Katritzky, M. Wang, S. Zhang S, M. Voronkov // J. Org. Chem. - 2001. - Vol. 66, № 20. - P. 6787-6791.
39. Optimization of 6,6-dimethyl pyrrolo[3,4-c]pyrazoles: Identification of PHA-793887, a Potent CDK Inhibitor Suitable for Intravenous Dosing / M. Brasca, C. Albanese, R. Alzani et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vol. 18, № 15. - P. 1844-1853.
40. Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies of pyrazole derivatives coupling with a thiourea moiety as novel CDKs inhibitors / J. Sun, X.H. Lv, H.Y. Qiu et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 68. - P. 1-9.
41. Ragavan, R. Synthesis and antimicrobial activities of novel 1,5-diaryl pyrazoles / R. Ragavan, V. Vijayakumar, N. Kumari // Eur. J. Med. Chem. - 2010.
- Vol. 45, № 3. - P. 1173-1180.