📄Работа №113278
Тема: Высокопроизводительный молекулярный докинг коммерческих комбинаторных библиотек и поиск эффективных структурных скаффолдов ингибиторов EGFR-киназы
Тип работы
Бакалаврская работа
Предмет
фармацевтика
Объем:
160 листов
Год:
2017
Просмотров:
365
4750
руб.
🛒 Купить работу
Не подходит эта работа?
Закажите новую по вашим требованиям
Узнать цену на написание
Закажите новую по вашим требованиям
Представленный материал является образцом учебного исследования, примером структуры и содержания учебного исследования по заявленной теме. Размещён исключительно в информационных и ознакомительных целях.
Workspay.ru оказывает информационные услуги по сбору, обработке и структурированию материалов в соответствии с требованиями заказчика.
Размещение материала не означает публикацию произведения впервые и не предполагает передачу исключительных авторских прав третьим лицам.
Материал не предназначен для дословной сдачи в образовательные организации и требует самостоятельной переработки с соблюдением законодательства Российской Федерации об авторском праве и принципов академической добросовестности.
Авторские права на исходные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае возникновения вопросов, связанных с размещённым материалом, просим направить обращение через форму обратной связи.
Настоящий учебно-методический информационный материал размещён в ознакомительных и исследовательских целях и представляет собой пример учебного исследования. Не является готовым научным трудом и требует самостоятельной переработки.
📋 Содержание
Аннотация 5
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ 10
ВВЕДЕНИЕ 12
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 13
1.1. EGFR/HER-2 И РАК 13
1.2. Структура и функции 14
1.2.1 Внеклеточный домен 15
1.2.2. Домен тирозинкиназы 18
1.3. Фармакологические стратегии ингибирования erbB передачи сигналов 20
1.3.1. Моноклональные антитела 21
1.3.1.1. Анти-EGFR антитела 21
1.3.1.2. Анти-HER-2 антитела 22
1.4. Ингибиторы тирозинкиназы 23
1.4.1. 4-анилинхинозалины 24
1.4.1.1. Характеристика связывания 4-анилинохиназолинов 25
1.4.1.2. Структура активности отношений 4-анилинохиназолинов 27
1.4.2. Дизайн необратимых ингибиторов 29
1.4.3. Пиридопиримидины и пиримидопиримидины 31
1.4.4. Трициклические хиназолины и пиримидины 32
1.4.5. Бензилиденмалононитрилы 34
1.4.6. Бензамиды и бензамидины 36
1.4.7. Салициланилиды 38
1.4.8. 5,7-диазоиндолиноны 39
1.4.9. Пирролотриазины 40
1.4.9.1. Пирролопиримидины 41
1.5. Мутации и ее последствия на анти-erbB таргетную терапию 42
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 45
2.1. Построение исследуемой библиотеки на основе коммерческих комбинаторных библиотек 45
2.2. Проведение молекулярного докинга в активный сайт связывания EGFR-киназы 45
2.3. Результаты молекулярного докинга в активный сайт связывания EGFR-киназы 46
2.4. Анализ молекулярных взаимодействий EGFR - лиганд 90
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 142
3.1. Коммерческая база ChemBridge 142
3.2. Молекулярный докинг 142
3.3. Анализ межмолекулярных взаимодействий 142
4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 143
5. ЛИТЕРАТУРА 144
6. ПРИЛОЖЕНИЯ отсутствуют
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ 10
ВВЕДЕНИЕ 12
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 13
1.1. EGFR/HER-2 И РАК 13
1.2. Структура и функции 14
1.2.1 Внеклеточный домен 15
1.2.2. Домен тирозинкиназы 18
1.3. Фармакологические стратегии ингибирования erbB передачи сигналов 20
1.3.1. Моноклональные антитела 21
1.3.1.1. Анти-EGFR антитела 21
1.3.1.2. Анти-HER-2 антитела 22
1.4. Ингибиторы тирозинкиназы 23
1.4.1. 4-анилинхинозалины 24
1.4.1.1. Характеристика связывания 4-анилинохиназолинов 25
1.4.1.2. Структура активности отношений 4-анилинохиназолинов 27
1.4.2. Дизайн необратимых ингибиторов 29
1.4.3. Пиридопиримидины и пиримидопиримидины 31
1.4.4. Трициклические хиназолины и пиримидины 32
1.4.5. Бензилиденмалононитрилы 34
1.4.6. Бензамиды и бензамидины 36
1.4.7. Салициланилиды 38
1.4.8. 5,7-диазоиндолиноны 39
1.4.9. Пирролотриазины 40
1.4.9.1. Пирролопиримидины 41
1.5. Мутации и ее последствия на анти-erbB таргетную терапию 42
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 45
2.1. Построение исследуемой библиотеки на основе коммерческих комбинаторных библиотек 45
2.2. Проведение молекулярного докинга в активный сайт связывания EGFR-киназы 45
2.3. Результаты молекулярного докинга в активный сайт связывания EGFR-киназы 46
2.4. Анализ молекулярных взаимодействий EGFR - лиганд 90
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 142
3.1. Коммерческая база ChemBridge 142
3.2. Молекулярный докинг 142
3.3. Анализ межмолекулярных взаимодействий 142
4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 143
5. ЛИТЕРАТУРА 144
6. ПРИЛОЖЕНИЯ отсутствуют
📖 Введение
Одной из важнейших задач современной медицинской химии является поиск низкомолекулярных органических соединений, несущих положительный фармакологический эффект. Ярким примером изыскания подобного рода веществ является поиск высокоэффективных ингибиторов протеинкиназ, эффективных протираковых агентов для таргетной терапии. Среди направлений поиска ингибиторов киназ можно выделить как целенаправленное конструирование новых молекул, в случае наличия структурных данных для биологической мишени, так и поиск среди многочисленного химического разнообразия коммерчески доступных соединений.
Представленная работа посвящена высокопроизводительному молекулярному докингу библиотеки коммерчески доступных (ChemBridge) низкомолекулярных гетероциклических соединений и ставит своей целью поиск базовых структурных элементов (скаффолдов) высокоаффинных ингибиторов киназ семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Для достижения поставленной цели исследования были решены следующие задачи:
1. Построение библиотеки структур коммерчески доступных (ChemBridge) низкомолекулярных гетероциклических соединений;
2. Проведение высокопроизводительного молекулярного докинга для полученной библиотеки структур;
3. Анализ полученных результатов молекулярного докинга и фильтрация полученных соединений с помощью правил Липински.
4. Построение фокусной библиотеки потенциальных drug-like лигандов и анализ основных межмолекулярных взаимодействий белок-лиганд.
Представленная работа посвящена высокопроизводительному молекулярному докингу библиотеки коммерчески доступных (ChemBridge) низкомолекулярных гетероциклических соединений и ставит своей целью поиск базовых структурных элементов (скаффолдов) высокоаффинных ингибиторов киназ семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Для достижения поставленной цели исследования были решены следующие задачи:
1. Построение библиотеки структур коммерчески доступных (ChemBridge) низкомолекулярных гетероциклических соединений;
2. Проведение высокопроизводительного молекулярного докинга для полученной библиотеки структур;
3. Анализ полученных результатов молекулярного докинга и фильтрация полученных соединений с помощью правил Липински.
4. Построение фокусной библиотеки потенциальных drug-like лигандов и анализ основных межмолекулярных взаимодействий белок-лиганд.
✅ Заключение
По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
1. С помощью высокопроизводительного молекулярного докинга проанализировано 138000 низкомолекулярных органических соединений. На основании полученных данных отобрано свыше 350 соединений, имеющих высокие значения энергии связывания на уровне 11 ккал/моль и выше.
2. На основание современных представлений о drug-like профиле соединений, с применением правил Липински, найдено 157 уникальных структур (69 скаффолдов), рекомендованных для биологических испытаний in vitro на предмет связывания с EGFR-киназой.
3. Для найденных структур получены детальные структурные данные об особенностях межмолекулярного взаимодействия с активным сайтом связывания EGFR-киназы. Полученные данные имеют большое значение для дальнейшей синтетической модификации структуры найденных соединений, с целью повышения аффинности к исследуемой биологической мишени.
1. С помощью высокопроизводительного молекулярного докинга проанализировано 138000 низкомолекулярных органических соединений. На основании полученных данных отобрано свыше 350 соединений, имеющих высокие значения энергии связывания на уровне 11 ккал/моль и выше.
2. На основание современных представлений о drug-like профиле соединений, с применением правил Липински, найдено 157 уникальных структур (69 скаффолдов), рекомендованных для биологических испытаний in vitro на предмет связывания с EGFR-киназой.
3. Для найденных структур получены детальные структурные данные об особенностях межмолекулярного взаимодействия с активным сайтом связывания EGFR-киназы. Полученные данные имеют большое значение для дальнейшей синтетической модификации структуры найденных соединений, с целью повышения аффинности к исследуемой биологической мишени.
ИЛИ
Поиск аналога
📕 Список литературы
🖼 Скриншоты
🛒 Оформить заказ
⚡ Работу высылаем в течении 5 минут после оплаты.