
Тип работы:	Предмет:	Язык работы:

Синтез азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов как потенциальных противодиабетических препаратов

Работа №	102503
Тип работы	Диссертации (РГБ)
Предмет	химия
Объем работы	162
Год сдачи	2021
Стоимость	4350 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено	64

Не подходит работа?

Узнай цену на написание

Содержание

ВВЕДЕНИЕ 3
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 9
1.1. Производные конденсированных азолоазинов, обладающие противодиабетической активностью 9
1.1.1. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 9
1.1.2. Ингибиторы а-глюкозидазы 28
1.1.3. Агонисты РРАЯу 32
1.1.4. Агонисты ОРК119 35
1.1.5. Ингибиторы гликогенфосфорилазы 40
1.1.6. Ингибиторы реакции неферментативного гликозилирования белков 42
1.2. Синтетические подходы к получению азоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов 47
1.2.1. Аннелирование азольного цикла к 1,2,4-триазиновому 47
1.2.2. Аннелирование 1,2,4-триазинового цикла к азольному 50
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 55
2.1. Создание библиотеки азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов 55
2.1.1. Синтез азоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов 55
2.1.2. Модификация функциональных групп азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов 65
2.2. Биологическая активность 74
2.2.1. Виртуальный скрининг 74
2.2.2. Антигликирующая активность 75
2.2.3. Ингибирование ДПП-4 81
2.2.4. Ингибирование гликогенфосфорилазы и а-глюкозидазы 82
2.3. Доклинические исследования препарата АВ-19 84
2.3.1. Оптимизация синтеза 87
2.3.2. Стандартизация субстанции АВ-19 91
2.3.3. Определение сроков хранения 100
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 109
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 142
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 144
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 146

Введение

Актуальность работы. Органический синтез является фундаментальной задачей, совмещающей в себе самостоятельную научную значимость и средства достижения практически полезных результатов. Он включает как задачу создания новых органических соединений с исследованием их свойств и превращений, так и задачу поиска практической применимости новых знаний, в том числе в области разработки новых лекарственных препаратов.
Сахарный диабет является одной из актуальнейших проблем современного здравоохранения. Так, по данным Международной Федерации Диабета, на 2019 год в мире насчитывалось 463 миллиона людей в возрасте от 20 до 79 лет, страдающих сахарным диабетом, а к 2045 году прогнозируется увеличение до 700 миллионов. При этом большинство случаев (более 90%) составляет сахарный диабет 2 типа. В Российской Федерации число случаев сахарного диабета оценивается в 8,3 млн (7,8% от взрослого населения).
Терапия сахарного диабета 2 типа направлена, в первую очередь, на снижение уровня сахара в крови, и включает применение множества препаратов, действующих на различные биологические мишени. В настоящее время применяются такие препараты как метформин, производные сульфонилмочевины, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида, ингибиторы а-глюкозидазы, тиазолидиндионы, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа. Тем не менее, имеющаяся терапия не всегда позволяет достичь удовлетворительного контроля гликемии (содержания глюкозы в крови), а также необходимо учитывать побочные эффекты препаратов, такие как гипогликемия, увеличение массы тела и другие.
Значительной проблемой остаются осложнения сахарного диабета, развитие которых связано, прежде всего, с процессом неферментативного гликозилирования белков, или гликирования. В ходе гликирования, скорость которого резко увеличивается в условиях гипергликемии, карбонильные группы сахаров вступают в реакцию с аминогруппами белков, что приводит к структурной модификации белков и накоплению конечных продуктов гликирования (КПГ). Накопление КПГ в организме провоцирует многочисленные осложнения, такие как микрососудистые нарушения, нефро-, ретино-, нейропатии, значительно повышающие риск инвалидизации и преждевременной смертности. Более чем у половины больных не удается достичь целевого снижения уровня гликированного гемоглобина даже при удовлетворительном уровне сахара в крови. Селективное ингибирование реакции гликирования представляется перспективной стратегией лечения сахарного диабета, однако на сегодняшний день не существует применяемых в клинической практике препаратов с антигликирующим механизмом действия. Для некоторых препаратов проводились клинические исследования (например, аминогуанидин и пиридоксамин), однако они были прекращены ввиду неэффективности либо нежелательных побочных действий. Это обуславливает актуальность поиска не только новых сахароснижающих препаратов, но и антигликирующих препаратов, непосредственно купирующих развитие осложнений сахарного диабета.
Степень разработанности темы исследования. Конденсированные азолоазины - это обширный класс гетероциклических производных, включающий, в том числе, производные природных пуриновых оснований. Среди азолоазинов было описано множество биологически активных соединений, действующих на те или иные биологические мишени. Многие из описанных азолоазинов обладают противодиабетическим действием: в клинической практике применяются такие сахароснижающие производные азолоазинов, как линаглиптин и анаглиптин, ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Наличие азолоазинов, воздействующих и на другие
противодиабетические мишени свидетельствует о перспективности поиска новых производных азолоазинов в качестве основы для разработки препаратов для лечения сахарного диабета. В частности, как биологически активные соединения хорошо известны азоло[5,1-с][1,2,4]триазины. Однако противодиабетическое действие азоло[5,1-с]
[1.2.4] триазинов исследовано в меньшей степени, и, таким образом, дальнейшие работы в этом направлении представляют интерес.
Целью работы является направленный синтез конденсированных азоло[5,1-с]
[1.2.4] триазинов, исследование их биологической активности, с целью выявления соединенией, обладающих противодиабетическим действием, и использование их в качестве основы для разработки новых перспективных лекарственных препаратов. Для достижения заданной цели были поставлены следующие задачи:
- разработка методов направленного синтеза 1,2,4-триазоло- и пиразоло[5,1-с]
[1.2.4] триазинов с использованием новых СН-активных синто нов;
- разработка методов структурной модификации 1,2,4-триазоло- и пиразоло[5,1-с]
[1,2,4] триазинов по функциональным заместителям, исходя из их реакционной способности;
- создание библиотеки соединений для первичных исследований биологической активности in vitro;
- проведение первичных исследований биологической активности in vitroв отношении следующих важных мишеней для лечения сахарного диабета: реакция неферментативного гликозилирования белков; ферменты дипептидилпептидаза-4, а- глюкозидаза, гликогенфосфорилаза;
- выбор наиболее перспективного соединения для проведения доклинических исследований. Проведение доклинических исследований выбранного препарата- кандидата, включающих: выбор оптимального пути синтеза, оптимизация синтеза, определение показателей качества фармацевтической субстанции, определения сроков годности фармацевтической субстанции путем ускоренного и долгосрочного хранения.
Научная новизна и теоретическая значимость работы.
Разработаны методы синтеза производных 1,2,4-триазоло- и пиразоло[5,1-с]
[1,2,4] триазинов, содержащих в положении 3 нитро-, карбэтокси-, циано-, бензоильную, морфолин-4-карбонильную, пирролидин-1-карбонильную группы, основанные на взаимодействии солей азолил-5-диазония с СН-активными соединениями. Исследованы не описанные ранее реакции азосочетания с этил-3-морфолино-3-оксопропаноатом и 1,3- диморфолинопропан-1,3 -дионом.
Рассмотрены подходы к синтезу новых производных 1,2,4-триазоло- и пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, основанные на превращениях функциональных заместителей. Исследованы закономерности гидролиза производных, содержащих этоксикарбонильные группы. Исходя из соответствующих нитрилов разработаны методы синтеза азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, содержащих в положении 3 амидоксимную и трет- бутилкарбомоильную группы, а также тиазолиновый цикл, основанные на реакциях по нитрильной группе. Впервые применена реакция Мицунобу для алкилирования 3 - нитропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-онов.
Исследована противодиабетическая активность in vitroпроизводных азоло[5,1-с]
[1,2,4] триазинов, в отношении реакции неферментативного гликозилирования белков, ингибирования дипептидилпептидазы-4, гликогенфосфорилазы, а-глюкозидазы.
Практическая значимость работы.
Разработаны методы синтеза ряда недоступных ранее 1,2,4-триазоло- и пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений. Предложен эффективный одностадийный метод получения натриевых солей 3-цианоазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов из пиридиниевых солей.
Показано, что производные азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов являются эффективными антигликирующими соединениями и могут быть использованы для разработки новых противодиабетических лекарственных средств, предназначенных для лечения осложнений сахарного диабета. На основании исследований биологической активности и возможности разработки технологии, для доклинических исследований в качестве антигликирующего препарата выбран моногидрат натриевой соли 3,8-диэтоксикарбонилпиразоло[5,1-с]
[1.2.4] триазин-4-она, (лабораторный шифр АВ-19). Проведены доклинические исследования препарата АВ-19, демонстрирующие возможность выведения данного препарата на клинические исследования.
Методология и методы исследования основаны на анализе литературных данных, направленном органическом синтезе запланированных соединений, анализе зависимости «структура-активность». Строение синтезированных соединений было подтверждено с использованием физических и физико-химических методов, таких как 1Н и 13С ЯМР спектроскопия (включая использование двумерных корреляционных спектров), элементный анализ, а также рентгеноструктурный анализ. Антигликирующую активность определяли in vitroна модели гликирования бычьего сывороточного альбумина глюкозой флуориметрическим методом. Активность в отношении ферментов определяли in vitro спектрофотометрическим методом.
Объекты исследования. Азоло[5,1-с][1,2,4]триазины, замещенные по положениям 1, 3, 7, 8.
Степень достоверности результатов обеспечивалась применением современных методов анализа с использованием сертифицированного оборудования, а также хорошей воспроизводимостью экспериментальных результатов.
Положения, выносимые на защиту:
- разработка методов направленного синтеза 3-Я-азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов с использованием реакции азосочетания с СН-активными соединениями;
- разработка методов структурной модификации производных азоло[5,1-с]
[1.2.4] триазинов по положениям 1, 3, 8;
- результаты in vitroисследований противодиабетической активности синтезированных соединений;
- результаты доклинических исследований натриевой соли 3,8-
диэтоксикарбонилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она, моногидрата (АВ-19) как
потенциального антигликирующего средства.
Личный вклад автора состоял в подборе и анализе литературных данных, посвященных соединениям азолоазиновой структуры, обладающим противодиабетической активностью, а так же синтезу и свойствам азоло [5,1-с]
[1.2.4] триазинов; планировании и проведении синтетических экспериментов, оптимизации методов синтеза, обработке и систематизации полученных результатов, написании и подготовке публикаций.
Апробация результатов. Результаты проведенных исследований были представлены в докладах на конференциях всероссийского и международного уровня, в том числе на Российской конференции с международным участием «Экспериментальная и компьютерная биомедицина», посвященной памяти чл.-корр РАН В.С. Мархасина (Екатеринбург, 2016); XX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016); Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (2017, 2020); V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии (Владикавказ, 2018), 4-й Российской конференции с международным участием «МедХим-Россия 2019» (Екатеринбург, 2019).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в российских и международных рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ и входящих в международные базы данных и системы цитирования Scopus и Web of Science, 4 патента, а также 1 статья и 9 тезисов докладов на российских и международных конференциях.
Работа выполнена в соответствии с планом работ государственного контракта № 14.N08.11.0204, государственного задания Минобрнауки России № 4.6351.2017/8.9,
проекта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации № FEUZ- 2020-0058 (Н687.42Б.223/20)
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 162 листах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, литературный обзор (глава 1), обсуждение результатов (глава 2), экспериментальная часть (глава 3), заключение, список цитируемой литературы. Диссертация содержит 25 схем, 56 рисунков и 38 таблиц. Библиографический список содержит 167 ссылок на литературные источники.
Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность академику Чупахину О.Н. и к.х.н. Котовской С.К. - за постоянное внимание к работе и ценные советы; к.х.н. Ельцову О.С. - за проведение спектроскопических исследований; группе элементного анализа под руководством к.х.н. Баженовой Л.Н. (Институт органического синтеза УРО РАН, г. Екатеринбург); к.х.н. Слепухину П.А. (Институт органического синтеза УРО РАН, г. Екатеринбург) - за проведение рентгеноструктурного анализа; к.х.н. Тумашову А.А. (Институт органического синтеза УРО РАН, г. Екатеринбург) - за проведение ВЭЖХ исследований; к.х.н. Первовой М.Г. (Институт органического синтеза УРО РАН, г. Екатеринбург) - за проведение ГЖХ исследований; Мехаеву А.В. (Институт органического синтеза УРО РАН, г. Екатеринбург) - за проведение термогравиметрических исследований ; к.х.н. Коряковой О.В (Институт органического синтеза УРО РАН, г. Екатеринбург) - за запись ИК-спектров; к.х.н. Глазыриной Ю.А. (Уральский Федеральный университет) - за проведение химического анализа препарата АВ-19; исследовательской группе под руководством академика РАН, д.м.н. Спасова А.А. (Волгоградский государственный медицинский университет) - за проведение испытаний in vitroна противодиабетическую активность и проведение доклинических исследований препарата АВ-19.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Курсовые Статьи Диплом Рязань

Заключение

1. Разработаны методы направленного синтеза производных 1,2,4-триазоло- и
пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, содержащих в положении 3 нитро-, карбэтокси-, циано-, бензоильную, морфолин-4-карбонильную, пирролидин-1-карбонильную группы,
основанные на взаимодействии солей азолил-5-диазония с с СН-активными соединениями. Исследованы не описанные ранее реакции азосочетания с этил-3- морфолино-3-оксопропаноатом и 1,3-диморфолинопропан-1,3-дионом.
2. Предложен эффективный одностадийный метод получения натриевых солей 3- цианопиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов из пиридиниевых солей.
3. Найдены методы синтеза производных 1,2,4-триазоло- и пиразоло[5,1-с]
[1,2,4] триазинов, основанные на структурной модификации функциональных заместителей: рассмотрено восстановление нитрогруппы и гидролиз карбэтоксипроизводных. Впервые применена реакция Мицунобу для алкилирования 3- нитропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов. Исследованы превращения по цианогруппе с получением производных, содержащих амидоксимную и mpem-бутилкарбомоильную группы, а также тиазолиновый цикл.
4. Подготовлена библиотека производных азоло[5,1-с][1,2,4]триазинов,
включающая 98 соединений, для первичных биологических испытаний in vitro.
5. Исследована биологическая активность синтезированных соединений in vitroв отношении следующих мишеней: реакция неферментативного гликозилирования белков, дипептидилпептидаза-4, гликогенфосфорилаза, а-глюкозидаза. В результате анализа совокупности данных биологических исследований, доступности, возможности масштабирования предложено соединение-лидер - натриевая соль 3,8- диэтоксикарбонилпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она, моногидрат (лабораторный шифр АВ-19), в качестве перспективного кандидата для создания антигликирующего препарата, предотвращающего осложнения сахарного диабета.
6. Проведен цикл доклинических исследований препарата АВ-19, включающий оптимизацию методики синтеза, определение параметров качества и стандартизацию фармацевтической субстанции, определение сроков хранения фармацевтической субстанции.

Литература

1. Dowarah, J. Anti-diabetic drugs recent approaches and advancements / J. Dowarah, V.P. Singh // Bioorg. Med. Chem. - 2020. - 28. - 115263.
2. Belete, T.M. A recent achievement in the discovery and development of novel targets for the treatment of type-2 diabetes mellitus / T.M. Belete // J. Exp. Pharm. - 2020. - 12. - P. 1¬15.
3. Pappachan, J.M. Diabesity and antidiabetic drugs / J.M. Pappachan, C.J. Fernandez,
E. C. Chasko // Mol. Asp. Med. - 2019. - 66. - P. 3-12.
4. Gallwitz, B. Clinical Use of DPP-4 inhibitors / B. Gallwitz // Front. Endocrinol. -
2019. - 10. - 389.
5. Rameshrad, M. Pharmacology of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and its use in the management of metabolic syndrome: a comprehensive review on drug repositioning / M. Rameshrad, B.M. Razavi, G.A.A. Ferns, H. Hosseinzadeh // DARU J. Pharm. Sci. - 2019. - 27. - P. 341-360.
6. Дедов, И.И. Клинические рекомендации. Сахарный диабет 2 типа у взрослых / Под ред. И.И. Дедова // Сахарный диабет. - 2020. - 23 (S2). - С. 4-102.
7. Thomas, L. (R)-8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(4-methyl- quinazolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydro-purine-2,6-dione (BI 1356), a Novel Xanthine-Based Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitor, Has a Superior Potency and Longer Duration of Action Compared with Other Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors / L. Thomas, M. Eckhardt, E. Langkopf, M. Tadayyon, F. Himmelsbach, M. Mark // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2008. - 325 (1). - P. 175-182.
8. Deacon, C. F. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review / C. F. Deacon // Diabetes Obes. Metab. - 2010. - 13 (1). - P. 7-18.
9. Лазарева, Н.Б. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: взгляд клинического фармаколога / Н.Б. Лазарева // Медицинский совет. - 2016. - 19. - С. 114-121.
10. Eckhardt, M. 8-(3-(R)-Aminopiperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(4-methyl- quinazolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurine-2,6-dione (BI 1356), Highly Potent, Selective, Long- Acting, and Orally Bioavailable DPP-4 Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes / M. Eckhardt, E. Langkopf, M. Mark, M. Tadayyon, L. Thomas, H. Nar, W. Pfrengle, B. Guth, R. Lotz, P. Sieger, H. Fuchs, F. Himmelsbach // J. Med. Chem. - 2007. - 50. - P. 6450-6453.
11. Wang, Y. Xanthine derivative / Y. Wang, Y. Xiang, G. Cen, L. Huang, J. Liu, N. Zhou, J. Zhang // Pat. WO 2013189219, опубл. 27.12.2013.
12. Gou, Z. Single-dose escalation study of yogliptin in healthy Chinese volunteers / Z. Gou, Z. Wang, X. Liang, L. Zheng, Y. Wang, P. Feng // Eur. J. Pharm. Sci. - 2019. - 136. - 104950.
13. Narsimha, S. Design, synthesis and biological evaluation of novel 1,2,3-triazole- based xanthine derivatives as DPP-4 inhibitors / S. Nersimha, K.S. Battula, M. Ravinder, Y.N. Reddy, V.R. Nagavelli // J. Chem. Sci. - 2020. - 132 (1). - 59.
14. Li, Q. Rapid generation of novel benzoic acidebased xanthine derivatives as highly potent, selective and long acting DPP-4 inhibitors: Scaffold-hopping and prodrug study / Q. Li, L. Meng, S. Zhou, X. Deng, N. Wang, Y. Ji, Y. Peng, J. Xing, G. Yao // Eur. J. Med. Chem. -
2019. - 180. - P. 509-523.
15. Li, G. The optimization of xanthine derivatives leading to HBK001 hydrochloride as a potent dual ligand targeting DPP-IV and GPR119 / G. Li, B. Meng, B. Yuan, Y. Huan, T. Zhou, Q. Jiang, L. Lei, L. Sheng, W. Wang, N. Gong, Y. Lu, C. Ma, Y. Li, Z. Shen, H. Huang // Eur. J. Med. Chem. - 2020. - 188. - 112017.
16. Kurukulasuriya, R. Xanthine mimetics as potent dipeptidyl peptidase IV inhibitors / R. Kurukulasuriya, J. Rohde, B. G. Szczepankiewicz, F. Basha, C. Lai, H. Jae, M. Winn, K. D. Stewart, K. L. Longenecker, T. W. Lubben, S. J. Ballaron, H. L. Sham, T. W. Geldern // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - 16. - P. 6226-6230.
17. Nishio, Y. Discovery of new chemotype dipeptidyl peptidase IV inhibitors having (R)-3-amino-3-methyl piperidine as a pharmacophore / Y. Nishio, H. Kimura, S. Tosaki, E. Sugaru, M. Sakai, M. Horiguchi, Y. Masui, M. Ono, T. Nakagawa, H. Nakahira // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - 20. - P. 7246-7249.
18. Nishio, Y. 2-({6-[(3R)-3-amino-3-methylpiperidine-1-yl]-1,3-dimethyl-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahydro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-5-yl}methyl)-4-fluorobenzonitrile (DSR-
12727): A potent, orally active dipeptidyl peptidase IV inhibitor without mechanism-based inactivation of CYP3A / Y. Nishio, H. Kimura, N. Sawada, E. Sugaru, M. Horiguchi, M. Ono, Y. Furuta, M. Sakai, Y. Masui, M. Otani, T. Hashizuka, Y. Honda, J. Deguchi, T. Nakagawa, H. Nakahira // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - 19. - P. 5490-5499.
19. Sutton, J. M. Novel heterocyclic DPP-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes / J. M. Sutton, D. E. Clark, S. J. Dunsdon, G. Fenton, A. Fillmore, N. V. Harris, C. Higgs, C. A. Hurley, S. L. Krintel, R. E. MacKenzie, A. Duttaroy, E. Gangl, W. Maniara, R. Sedrani, K. Namoto, N. Ostermann, B. Gerhartz, F. Sirockin, J. Trappe, U. Hassiepen, D. K. Baeschlin // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - 22. - P. 1464-1468.
20. Nakahira, H. Fused imidazole derivatives / H. Nakahira, H. Hochigai // Pat. WO 2004096806, опубл. 11.11.2004.
21. Wang, W. 2-(3-Aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3H,6H)- dione derivatives as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors / W. Wang, X. Zhao, Q. Yuan, C. Liu, L. Luo, H. Shi, C. Zou, C. Yan // Pat. WO 2012088682, опубл. 05.07.2012.
22. Bennett, C.E. Fused bicyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors / C.E. Bennett, D.A. Burnett, H. Li, Y. Chen, T. McCracken, M. Vicarel // Pat. US 20130324562, опубл. 05.12.2013.
23. Al-masri, I.M. Discovery of DPP IV Inhibitors by Pharmacophore Modeling and QSAR Analysis followed by in silico Screening / I.M. Al-masri, M.K. Mohammad, M.O. Taha // Chem. Med. Chem. - 2008. - 3. - P. 1763-1779.
24. Kato, N. Discovery and pharmacological characterization of N-2-({2-(2S)-2- cyanopyrrolidin-1 -yl]-2-oxoethyl} amino)-2-methylpropyl] -2-methylpyrazolo 1,5-a]pyrimidine- 6-carboxamide hydrochloride (anagliptin hydrochloride salt) as a potent and selective DPP-IV inhibitor / N. Kato, M. Oka, T. Murase, M. Yoshida, M. Sakairi, S. Yamashita, Y. Yasuda, A. Yoshikawa, Y. Hayashi, M. Makino, M. Takeda, Y. Mirensha, T. Kakigami // Bioorganic Med. Chem. - 2011. - 19. - P. 7221-7227.
25. Meng, W. Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods / W. Meng, L.G. hamann, R. Brigamce // Pat. US 20060178377, опубл. 10.08.2006.
26. Brigance, R.P. Synthesis and SAR of azolopyrimidines as potent and selective dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitors for type 2 diabetes / R.P. Brigance, W. Meng, A. Fura, T. Harrity, A. Wang, R. Zahler // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2010. - 20. - P. 4395-4403.
27. O’Connor, S.P. Synthesis, SAR, and atropisomerism of imidazolopyrimidine DPP4 inhibitors / S.P. O’Connor, Y. Wang, L.M. Simpkins, R.P. Brigance, W. Meng, A. Wang, M.S. Kirby, C.A. Weigelt, L.G. Hamann // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - 20. - 6273-6276.
28. Meng, W. Discovery of 6-(Aminomethyl)-5-(2,4-dichlorophenyl)-7- methylimidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carboxamides as Potent, Selective Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP4) Inhibitors / W. Meng, R. P. Brigance, H. J. Chao, A. Fura, T. Harrity, J. Marcinkeviciene, S. P. O’Connor, J. Tamura, D. Xie, Y. Zhang, H. E. Klei, K. Kish, C. A. Weigelt, H. Turdi, A. Wang, R. Zahler, M. S. Kirby, L. G. Hamann // J. Med. Chem. - 2010. - 53 (15). - P. 5620-5628.
29. Распутин, Н.А. 7-(4-Метоксифенил)-5-фенил-4,5-дигидро -
[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиримидин как активатор глюкокиназы и ингибитор дипептидилпептидазы типа 4 и способ его получения / Н.А. Распутин, Н.С. Демина, Р.А. Иргашев, Г.Л. Русинов, В.Л. Русинов, А. А. Спасов, Д. А. Бабков, О.Ю. Майка // Пат. РФ 2642432, опубл. 25.01.2018.
30. Deng, X. Surrogating and redirection of pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one core, a novel class of potent and selective DPP-4 inhibitors / X. Deng, J. Shen, H. Zhu, J. Xiao, R. Sun,
F. Xie, C. Lam, J. Wang, Y. Qiao, M.S. Tavallaie, Y. Hu, Y. Du, J. Li, L. Fu, F. Jiang // Bioorg. Med. Chem. - 2018. - 26. - P. 903-912.
31. Gomha, S.M. Novel 4-Heteroaryl-Antipyrines as DPP-IV Inhibitors / S.M. Gomha, T.M.A. Eldebss, M.G. Badrey, M.M. Abdulla, A.S. Mayhoub // Chem. Biol. Drug Res. - 2015.¬86. - P. 1292-1303.
32. Jadav, P. Design, synthesis and biological evaluation of novel aminomethyl- piperidones based DPP-IV inhibitors / P. Jadav, R. Bahekar, S.R. Shah, D. Patel, A. Joharapurkar, M. Jain, K.V.V.M. Sairam, P.K. Singh // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - 24. - P. 1918-1922.
33. Sagar S.R. Design, synthesis and biological evaluation of novel pyrazolopyrimidinones as DPP-IV inhibitors in diabetes / S.R. Sagar, J.K. Agarwal, D.H. Pandya, R.P. Dash, M. Nivsarkar, K.K. Vasu // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2015. - 25. -P. 4428-4433.
34. Xie, H. Novel pyrrolopyrimidine analogues as potent dipeptidyl peptidase IV inhibitors based on pharmacokinetic property-driven optimization / H. Xie, L. Zeng, S. Zeng, X. Lu, G. Zhang, X. Zhao, N. Cheng, Z. Tu, Z. Li, H. Xu, L. Yang, X. Zhang, M. Huang, J. Zhao, W. Hu // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - 52. - P. 205-212.
35. Xie, H. Rapid generation of a novel DPP-4 inhibitor with long-acting properties: SAR study and PK/PD evaluation / H. Xie, S. Zeng, Y. He, G. Zhang, P. Yu, G. Zhong, H. Xu, L. yang, S. Wang, X. Zhao, W. Hu // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - 141. - 519-529.
36. Shu, C. Discovery of Imigliptin, a Novel Selective DPP-4 Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes / C. Shu, H. Ge, M. Song, J. Chen, H. Zhou, Q. Qi, F. Wang, X. Ma, X. Yang, G. Zhang, Y. Ding, D. Zhou, P. Peng, C. Shih, J. Xu, F. Wu // Med. Chem. Lett. - 2014. - 5. - P. 921-926.
37. Liu, Y. A high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for simultaneous determination of imigliptin, its five metabolites and alogliptin in human plasma and urine and its application to a multiple-dose pharmacokinetic study / Y. Liu, L. Song, X. Yao, Y. Wu, H. Liu, Q. Zhao, J. Jiang, C. Shi, X. Ma, H. Zhou, D. Liu, P. Hu // Biomed. Chromatogr. - 2018. - 32(11). - e4324.
38. Nakahira, H. Novel condensed imidazole derivative / H. Nakahira, H. Kimura, T. Kobayashi, H. Hochigai // Pat. US 20070105890, опубл. 10.05.2007.
39. Li, Q. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Imidazo[1,2-a]pyridine Derivatives as Novel DPP-4 Inhibitors / Q. Li, M. Zhou, Q. Cao, X. Wang, L. Zhao, J. Zhou, H. Zhang // Chem. Biol. Drug Des. - 2015. - 86. - P. 849-856.
40. Wang, W. 7-Oxopyrrolopyridine-derived DPP4 inhibitors - mitigation of CYP and hERG liabilities via introduction of polar functionalities in the active site / W. Wang, P. Devasthale, A. Wang, T. Harrity, D. Egan, N. Morgan, M. Cap, A. Fura, H.E. Klei, K. Kish, C. Weigelt, L. Sun, P. Levesque, Y.-X. Li, R. Zahler, M.S. Kirby, L.G. Hamann // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - 21. - P. 6646-6651.
41. Devasthale, P. Optimization of Activity, Selectivity, and Liability Profiles in 5- Oxopyrrolopyridine DPP4 Inhibitors Leading to Clinical Candidate (Sa)-2-(3-(Aminomethyl)-4- (2,4-dichlorophenyl)-2-methyl-5-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6(7H)-yl)-N,N- dimethylacetamide (BMS-767778) / P. Devasthale, Y. Wang, W. Wang, J. Fevig, J.X. Feng, A. Wang, T. Harrity, D. Egan, N. Morgan, M. Cap, A. Fura, H.E. Klei, K. Kish, C. Weigelt, L. Sun, P. Levesque, F. Moulin, Y.-X. li, R. Zahler, M.S. Kirby, L.G. Hamann // J. Med. Chem. - 2013. - 56 (18). - P. 7343-7357.
42. Yasuda, N. E3024, 3-but-2-ynyl-5-methyl-2-piperazin-1-yl-3,5-dihydro-4H-imidazo [4,5-d]pyridazin-4-one tosylate, is a novel, selective and competitive dipeptidyl peptidase IV inhibitor / N. Yasuda, T. Nagakura, T. Inoue, K. Yamazaki, N. Katsutani, O. Takenaka, R. Clark, F. Matsuura, E. Emori, S. Yoshikawa, K. Kira, H. Ikuta, T. Okada, T. Saeki, O. Asano, I. Tanaka // Eur. J. Pharm. - 2006. - 548. - P. 181-187.
43. Bindu, B. Synthesis and discovery of triazolo-pyridazine-6-yl-substituted piperazines as effective anti-diabetic drugs; evaluated over dipeptidyl peptidase-4 inhibition mechanism and insulinotropic activities / B. Bindu, S. Vijayalakshmi, A. Manikandan // Eur. J. Med. Chem. -
2020. - 187. - 111912.
44. Nakahira, H. Bicycle pyrazole derivative / H. Nakahira, H. Hochigai, T. Takeda, T. Kobayashi, W.E. Hume // Pat. US 20070082908, опубл. 12.04.2007.
45. Patel, B.D. Design, synthesis and anti-diabetic activity of triazolotriazine derivatives as dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors / B.D. Patel, S.V. Bhadada, M.D. Ghate // Bioorg. Chem. - 2017. - 72. - P. 345-358.
46. Derosa, G. a-Glucosidase inhibitors and their use in clinical practice / G. Derosa, P. Maffioli // Arch. Med. Sci. - 2012. - 8 (5). - P. 899-906.
47. Dhameja, M. Synthetic heterocyclic candidates as promising a-glucosidase inhibitors: An overview / M. Dhameja, P. Gupta // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - 176. - 343-377.
48. Panday, N. Synthesis of glucose- and mannose-derived ^-acetylamino imidazopyridines and their evaluation as inhibitors of glycosidases / N. Panday, A. Vasella // Synthesis. - 1999. - P. 1459-1468.
49. Panday, N. Very strong inhibition of glucosidases by C(2)-substituted tetrahydroimidazopyridines / N. Panday, Y. Canac, A. Vasella // Helv. Chim. Acta. - 2000. - 83. - P. 58-79.
50. Terinek, M. Synthesis of tetrahydropyridoimidazole-2-acetates: effect of carboxy and methoxycarbonyl groups at C(2) on the inhibition of some ß- and a-glucosidases / M. Terinek, A. Vasella // Helv. Chim. Acta. - 2004. - 87. - P. 3035-3049.
51. Ali, I. Comparative enzyme inhibition study of 1 -deazapurines / I. Ali, A. Khan, A. Hussain, U. Farooq, M. Ismail1, V. Hyder, V.U. Ahmad, V.O. Iaroshenko, H. Hussain, P. Langer // Med. Chem. Res. - 2016. - 25 (11). - P. 876-880.
52. Taha, M. Synthesis of 2-phenyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridine as type 2 diabetes inhibitors and molecular docking studies / M. Taha, N.H. Ismail, S. Imran, I. Ainaa, M. Selvaraj, M.S. Baharudin, M. Ali, K.M. Khan, N. Uddin // Med. Chem. Res. - 2017. - 26 (5). - P. 916¬928.
53. Soylem, E.A. Michael Cyclization of Polarized Systems: Synthesis and in vitro Anti-Diabetic Evaluation of Some Novel Pyrimidine, Pyridine, Pyrazole and Pyrazolo[3,4-^]pyridine Derivatives / E.A. Soylem, M.G. Assay, G.M. Morsi // Croat. Chem. Acta. - 2017. - 90(3). - P. 461-469.
54. Peytam, F. An efficient and targeted synthetic approach towards new highly substituted 6-aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidines with a-glucosidase inhibitory activity / F. Peytam, M. Adib, R. Shourgeshty, L. Firoozpour, M. Rahmanian-Jazi, M. Jahani, S. Moghimi, K. Divsalar, M.A. Faramarzi, S. Mojtabavi, F. Safari, M.Mahdavi, A. Foroumadi // Sci. Rep. -
2020. - 10. - 2595.
55. Suresh, L. Ionic liquid-promoted multicomponent synthesis of fused tetrazolo[1,5-a] -pyrimidines as a-glucosidase inhibitors / L. Suresh, P. Onkara, P.S.V. Kumar, Y. Pydisetty,
G. V.P. Chandramouli // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2016. - 26 (16). - P. 4007-4014.
56. Pogaku, V. Design, synthesis, molecular modelling, ADME prediction and antihyperglycemic evaluation of new pyrazole-triazolopyrimidine hybrids as potent a- glucosidase inhibitors / V. Pogaku, K. Gangarapu, S. Basavoju, K.K. Tatapudi, S.B. Katragadda // Bioorg. Chem. - 2019. - 93. - 103307.
57. Laveccia, A. Selective PPARy modulators for Type 2 diabetes treatment: how far have we come and what does the future hold? / A. Laveccia, C. Cerchia // Future Med. Chem. - 2018. - 10 (7). - P. 703-705.
58. Cheng, H.S. Exploration and Development of PPAR Modulators in Health and Disease: An Update of Clinical Evidence / H.S. Cheng, W.R. Tan, Z.S. Low, C. Marvalim, J.Y.H. Lee, N.S. Tan // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - 20. - 5055.
59. Casimiro-Garcia, A. Discovery of a Series of Imidazo[4,5-^]pyridines with Dual Activity at Angiotensin II Type 1 Receptor and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-y / A. Casimiro-Garcia, G.F. Filzen, D. Flynn, C.F. Bigge, J. Chen, J.A. Davis, D.A. Dudley, J.J. Edmunds, N. Esmaeil, A. Geyer, R.J. Heemstra, M. Jalaie, J.F. Ohren, R. Ostroski, T. Ellis, R.P. Schaum, C. Stoner // J. Med. Chem. - 2011. - 54. - P. 4219-4233.
60. Gustavsson, A.-L. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as modulators of PPAR /
A. -L. Gustavsson, L. Jendeberg, K. Beierlein, B. Lindqvist // Pat. WO 03053976, опубл. 03.07.2003
61. Maekawa, T. Fused ring compound and use thereof / T. Maekawa, H. Igawa // Pat. WO 2010087515, опубл. 05.08.2010.
62. Das, S.K. Novel compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them / S.K. Das, D. Bhuniya, G.R. Madhavan, J. Iqbal, R. Chakrabarti // Pat. WO03053974, опубл. 03.07.2003.
63. Das, S.K. Fibrate compounds having PPAR agonist activity / S.K. Das, S.K. Singh, G.R. Madhavan, D. Bhuniya, J. Iqbal, S.K. Sharma, R. Chakrabarti // Pat. WO 2006029075, опубл. 16.03.2006.
64. Тюренков, И.Н. Агонисты GPR119 рецепторов: характеристика,
физиологическая роль и перспективы использования в терапии сахарного диабета 2 и метаболического синдрома / И.Н. Тюренков, Д.А. Бакулин, Д.В. Куркин, Е.М. Ломкина, Е.В. Волотова // Успехи физиологических наук. - 2015. - 46 (4). - С. 28-37.
65. Yang, J.W. Therapeutic application of GPR119 ligands in metabolic disorders / J.W. Yang, H.S. Kim, Y.-W. Choi, Y.-M. Kim // Diabetes Obes. Metab. - 2018. - 20. - P. 257-269.
66. Jones, R.M. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes / R.M. Jones, J.N. Leonard, D.J. Buzard, J. Lehmann // Expert Opin. Ther. Patents. - 2009. - 19 (10). - 1339-1359.
67. Jones, R.M. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto / R.M. Jones, G. Semple, Y. Xiong, Y. - J. Shin, A.S. Ren, I. Calderon, B. Fioravanti, J.S.K. Choi, C.R. Sage // Pat. WO 2005007658, опубл. 27.01.2005.
68. Semple, G. Discovery of fused bicyclic agonists of the orphan G-protein coupled receptor GPR119 with in vivo activity in rodent models of glucose control / G. Semple, A. Ren,
B. Fioravanti, G. Pereira, I. Calderon, K. Choi, Y. Xiong, Y.-J. Shin, T. Gharbaoui, C.R. Sage, M. Morgan, C. Xing, Z.-L. Chu, J.N. Leonard, A.J. Grottick, H. Al-Shamma, Y. Liang, K.T. Demarest, R.M. Jones // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - 21. - P. 3134-3141.
69. Shah, U. GPR119 Agonists for the Potential Treatment of Type 2 Diabetes and Related Metabolic Disorders / U. Shah, T.J. Kowalsky // Vitam. Horm. - 2010. - 84. - P. 415¬447.
70. Bahirat, U.A. Combination of APD668, a G protein-coupled receptor 119 agonist with linagliptin, a DPPIV inhibitor, prevents progression of steatohepatitis in a murine model of non-alcoholic steatohepatitis with diabetes / U.A. Bahirat, R. Talwar, R.R. Shenoy, K.V.S. Nemmani, R.N. Goel // Med. Mol. Morphol. - 2019. - 52 (1). - P. 36-43.
71. Fevig, J.M. [6,5]-Bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists / J.M. Fevig,
D. A. Wacker // Pat. WO 2008137436, опубл. 13.11.2008.
72. Katamreddy, S.R. Chemical Compounds / S.R. Katamreddy, R.D. Caldwell, D. Heyer, V. Samano, J.B. Thompson, A.J. Carpenter, C.R. Conlee, E.E. Boros, B.D. Thompson // Pat. WO 2008008887, опубл. 17.01.2008.
73. Matsuda. D. Design and synthesis of 1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine derivatives as a novel structural class of potent GPR119 agonists / D. Matsuda, Y. Kobashi, A. Mikami, M. Kawamura, F. Shiozawa, K. Kawabe, M. Hamada, K. Oda, S. Nishimoto, K. Kimura, M. Miyoshi, N. Takayama, H. Kakinuma, N. Ohtake // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2016. - 26. - P. 3441-3446.
74. Matsuda. D. Novel 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]pyridine derivatives as GPR119 agonists: Synthesis and structure-activity/solubility relationships / D. Matsuda, Y. Kobashi, A. Mikami, M. Kawamura, F. Shiozawa, K. Kawabe, M. Hamada, S. Nishimoto, K. Kimura, M. Miyoshi, N. Takayama, H. Kakinuma, N. Ohtake // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2017. - 25. - P. 4339-4354.
75. Gillespi, P. Discovery of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives as GPR119 agonists / P. Gillespi, R.A. Goodnow Jr., G. Saha, G. Bose, K. Moulik, C. Zwingelstein, M. Myers, K. Conde-Knape, S. Pietranico-Cole, S.-S. So // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - 24. - P. 949¬953.
76. Alper, P. Discovery of structurally novel, potent and orally efficacious GPR119 agonists / P. Alper, M. Azimioara, C. Cow, D. Mutnick, V. Nikulin, P.-Y. Michellys, Z. Wang,
E. Reding, M. Paliotti, J. Li, D. Bao, J. Zoll, Y. Kim, M. Zimmerman, T. Groessel, T. Tuntland, S.B. Joseph, P. McNamara // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - 24. - P. 2383-2387.
77. Спасов, А. А. Ингибиторы гликогенфосфорилазы в регуляции углеводного обмена при сахарном диабете типа 2 / А.А. Спасов, Н.И. Чепляева, Е.С. Воробьев // Биоорг. химия. - 2016. - 42 (2). - С. 150-159.
78. Donnier-Marechal, M. Glycogen phosphorylase inhibitors: a patent review (2013 - 2015) / M. Donnier-Marechal, S. Vidal // Exp. Opin. Ther. Pat. - 2016. - 26 (2). - P. 199-212.
79. Magkos, F. Caffeine use in sports, pharmacokinetics in man, and cellular mechanisms of action / F. Magkos, S.A. Kavouras // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 2007. - 45 (7-8). - P. 535¬562.
80. Szennyes, E. Synthesis of C-P-D-glucopyranosyl derivatives of some fused azoles for the inhibition of glycogen phosphorylase / E. Szennyes, E. Bokor, T. Dosza, A. Sipos, L. Somsak // Carbohydr. Res. - 2019. - 472. - P. 33-41.
81. Gaboriaud-Kolar, N. Glycogen phosphorylase inhibitors: a patent review (2008 --2012) / N. Gaboriaud-Kolar, A.-L. Skaltsounis // Exp. Opin. Ther. Pat. - 2013. - 23 (8). - P. 1017-1032.
82. Bradley, S.E. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides / S/E/ Bradley, R.P. Jeevaratnam, T.M. Krulle, M.J. Procter, R.J. Rowley, G.H. Thomas, A. Valdes // Pat. US 20080269277, опубл. 30.10.2008.
83. Bradley, S.E. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase / S/E/ Bradley, T.M. Krulle, P.J. Murray, M.J. Procter, R.J. Rowley, C.P.S. Smith, G.H. Thomas // Pat. US 20090023703, опубл. 22.01.2009.
84. Thomas, G.H. Treatment of diabetes with glycogen phosphorylase inhibitors / G.H. Thomas, M. Thomsen // Pat. US 20090298745, опубл. 03.12.2009.
85. Zhang, L. Liver-targeted glycogen phosphorylase inhibitor cholic acid derivative and preparation method and medical application thereof / L. Zhang // Pat. CN 103628625, опубл. 12.03.2014.
86. Zhang, L. Azo bond contained glycogen phosphorylase inhibitor cholic acid derivative and preparation method and medical application thereof / L. Zhang // Pat. CN 103628626, опубл. 12.03.2014.
87. Zhang, L. Glycogen phosphorylase inhibitor cholic acid derivative containing bio- cleavable dipeptide and preparation method and medical application thereof / L. Zhang // Pat. CN 103628637, опубл. 12.03.2014.
88. Zhang, L. Arylpyrrole-2-formamide dipeptide derivatives serving as glycogen phosphorylase inhibitor and preparation method and medical application thereof / L. Zhang // Pat. CN 103628645, опубл. 12.03.2014.
89. Aldini, G. Molecular strategies to prevent, inhibit, and degrade advanced glycoxidation and advanced lipoxidation end products / G. Aldini, G. Vistoli, M. Stefek, N. Chondrogianni, T. Grune, J. Sereikaite // Free Radical Res. - 2013. - 47. - P. 93-137.
90. Емельянов, В. В. Неферментативное гликозилирование белков: химия, патофизиология, перспективы коррекции / В. В. Емельянов, Н. Е. Максимова, Н. Н. Мочульская // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. - 2010. - 1. - С. 3-15.
91. Stirban, A. Vascular effects of advanced glycation end product. Clinical effects and molecular mechanisms / A. Stirban, T. Gawlowski, M. Roden // Mol. Metab. - 2014. - 3 (2). - P. 94-108.
92. Cumaoglu, A. Effects of antioxidant stobadine on protein carbonylation, advanced oxidation protein products and reductive capacity of liver in streptozotocin-diabetic rats: role of oxidative, nitrosative stress / A. Cumaoglu, C. Cevik, L. Rackova, N. Ari, C. Karasu // Biofactors. - 2007. - 30 (3). - P. 171-179.
93. Mekheimer, R. A. Novel 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyridines and Their Fused Ring Systems Attenuate Oxidative Stress and Prolong Lifespan of Caenorhabiditis elegans / R. A. Mekheimer, A. A. R.Sayed, E. A. Ahmed // J. Med. Chem. - 2012. - 55. - P. 4169-4177.
94. Mekheimer, R. A. Synthesis and Characterization of New 1,2,4-Triazolo[1,5-a]- pyridines That Extend the Life Span of Caenorhabiditis elegans via Their Anti- Inflammatory/Antioxidant Effects / R. A. Mekheimer, A. A. R.Sayed, E. A. Ahmed, K. U. Sadek // Arch. Pharm. Chem. - 2015. - 348. - P. 650-665.
95. Abbas, G. Antiglycation therapy: Discovery of promising antiglycation agents for the management of diabetic complications / G. Abbas, A. S. Al-Harrasi, H. Hussain, J. Hussain, R. Rashid, M. I. Choudhary // Pharm. Biol. - 2016. - 54 (2). - P. 198-206.
96. Nadler, J. Method of inhibiting glycation product formation / J. Nadler, S. Rahbar // Pat. WO 0066101, опубл. 09.11.2000.
97. Zhu, S. Sitagliptin ameliorates advanced glycation end-product (AGE)-induced degradation of extracellular matrix in human primary chondrocytes / S. Zhu, Y. Gu, W. Wang, J. Bai, G. Ge, W. Zhang, Q. Wang, X. Guo, L. Xiao, Y. Tao, F. Niu, Z. Nie, D. Geng, Z. Wang // Am. J. Transl. Res. - 2019. - 11(5). - P. 2775-2783.
98. Yeleswarapu, K.R. Heterocyclic compounds that block the effects of advanced glycation end products (AGE) / K.R. Yeleswarapu, P. Manojit, S. Vedula Manohar, V. Akella, S. Pillarisetti, S. Padakanti, S.R. Kalleda // Pat. WO 2005040163, опубл. 06.05.2005.
99. Spasov, A. A. 6-Nitroazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-ones as Antidiabetic Agents / A.
A. Spasov, D. A. Babkov, V. A. Sysoeva, R. A. Litvinov, D. D. Shamshina, E.N. Ulomsky, K. V. Savateev, V. V. Fedotov, P. A. Slepukhin, O. N. Chupakhin, V. N. Charushin, V. L. Rusinov // Arch. Pharm. - 2017. - 350. - е1700226.
100. Draber, W. Synthese und Reaktionen von 3-Alkyl-4-amino-1,2,4-triazin-5-onen / W. Draber, H. Timmler, K. Dickord, W. Donner // Liebigs. Ann. Chem. - 1976. - P. 2206-2221.
101. Saad, H.A. Microwave assisted synthesis of some new fused 1,2,4-triazines bearing thiophene moieties with expected pharmacological activity / H.A. Saad, M.M. Youssef, M.A. Mosselhi // Molecules. - 2011. - 16. - P. 4937-4957.
102. El-Barbary, A.A. Synthesis of Some Novel 3,7-Dimethyl-4#-pyrazolo[5,1-c]
[1,2,4] triazin-4-ones / A.A. El-Barbary, M.A. El-Badawi, Y.M. Loksha / J. Heterocycl. Chem. - 2001. - 38. - P. 711-716.
103. El-Gendy, Z. Synthesis of heterobicyclic nitrogen systems bearing a 1,2,4-triazine moiety as anticancer drugs: part IV / Z. El-Gendy, J.M. Morsy, H.A. Allimony, W.R. Abdel- Monem, R.M. Abdel-Rahman // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. - 2003. - 178. - P. 2055-2071.
104. Ibrahim, Y.A. Pyrolytic desulfurization ring contraction of condensed thiadiazines as a general route towards pyrazoloazines and pyrazoloazoles with a bridgehead (ring junction) nitrogen atom / Y.A. Ibrahim, N.A. Al-Awadi, E. John // Tetrahedron. - 2008. - 64. - P. 10365-10374.
105. Al-Etaibi, A. Stereoselective synthesis of dihydrothiadiazinoazines and dihydrothiadiazinoazoles and their pyrolytic desulfurization ring contraction / A/ Al-Etaibi, E. John, M.R. Ibrahim, N.A. Al-Awadi, Y.A. Ibrahim // Tetrahedron. - 2011. - 67. - P. 6259-6274.
106. Britsun, V.N. Reaction of 4-amino-3-methylthio-4-oxo-6-4,5-dihydro-1,2,4-triazines with sulfonylacetyc acid nitriles / V.N. Britsun, I.M. Bazarova, A.N. Esipenko, M.O. Lozinskii // Chem. Heterocycl. Comp. - 2003. - 39(12). - P. 1623-1626.
107. Mironovich, L.M. Synthesis of 7-Amino-3-tert-butyl-8-R-1,4-dihydropyrazolo[5,1- c][1,2,4]-triazin-4-ones / L.M. Mironovich, M.V. Kostina // Russ. J. Org. Chem. - 2011. - 47(12). - P. 1917-1918.
108. Mironovich, L.M. Synthesis of 8-R-7-amino-3-tert-butylpyrazolo[5,1- c][1,2,4]triazin-4(6#)-ones derivatives / L.M. Mironovich, M.V. Kostina // Chem. Heterocycl. Comp. - 2012. - 47(10). - P. 1286-1289.
109. Dornow, A. Über 1.2.4.-Triazine, I. Darstellung einiger neuer 5-Triazolo[3,2-c]-«5- triazine / A. Dornow, H. Menzel, P. Marx // Chem. Ber. - 1964. - 98. - P. 2173-2178.
110. Vas’kevich, R.I. Regioselectivity of cyclization of 1-(6-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-
I, 2,4-triazin-3-yl)-4-arylthiosemicarbazides by treating with methyl iodide and dicyclohexylcarbodiimide / R.I. Vas’kevich, P.V. Savitskii, E.B. Rusanov, V.I. Staninets // Russ.
J. Org. Chem. - 2010. - 46(11). - P. 1682-1686.
111. Tennant, G. The Chemistry of polyazaheterocyclic compounds. Part VIII. Coupling reactions of 1,2,4-triazole-5-diazonium nitrate with active methylene compounds. A new general route to [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,2,4]triazine derivatives / G. Tennant, R.J.S. Vevers // J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. - 1976. - P. 421-428.
112. Русинов, В.Л. Синтез и противовирусная активность аналогов нуклеозидов на основе 1,2,4-триазоло[3,2-c][1,2,4]триазин-7-онов / В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин, С.Л. Деев, Т.С. Шестакова, Е.Н. Уломский, Л.И. Русинова, О.И. Киселев, Э.Г. Деева // Изв. АН. Сер. хим. - 2010. - 59 (1). - С. 135-142.
113. Русинов, В.Л. Синтез и противовирусная активность 6-нитро-7-оксо-4,7- дигидроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов / В.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, О.Н. Чупахин, М.М. Зубаиров, А.Б. Капустин, Н.И. Митин, М.И. Жиравецкий // Хим.-фарм. журн. - 1990. - 24 (9). - С. 41-44.
114. Чупахин, О.Н. Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4- триазин-7(4Н)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью / О.Н. Чупахин,
B. Л. Русинов, Е.Н. Уломский, В.Н. Чарушин, А.Ю. Петров, О.И. Киселев // Пат. РФ 2294936, опубл. 10.03.2007.
115. Русинов, В.Л. Синтез нитропроизводных азоло[5,1-с][1,2,4]триазина / В.Л. Русинов, А.Ю. Петров, И.Я. Постовский // Химия гетероцикл. соединений. - 1980. - 9. -
C. 1283-1285.
116. Уломский, Е.Н. Нитроазины. 7. Алкилирование 6-нитро-7-оксо-4,7- дигидроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов и определение строения продуктов реакции / Е.Н. Уломский, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин, Г.Л. Русинов, А.И. Чернышев, Г.Г. Александров // Химия гетероцикл. соединений. - 1987. - 23 (11). - С. 1543-1550.
117. Gray, E.J. Cyclisation reaction of azolylhydrazones derived from ethyl cyanoacetate and malononitrile. Formation of azolo[5,1-c][1,2,4]triazines / E.G. Gray, M.F.G. Stevens, G. Tennant, R.J.S. Vevers // J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. - 1976. - P. 1496-1504.
118. Elagamey. A.G.A. Synthesis of some new pyrazolo[1,5-a]pyrimidine and pyrazolo[1,5-c]-as-triazine derivatives / A.G.A. Elagamey, F.M.A. El-Taweel, F.A. Amer // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1986. - 51. - P. 2193-2198.
119. Abdelhamid, A.O. A facile synthesis of [1,2,4]triazino[4,5-a]benzimidazoles, pyrazolo[5,1-c]triazines, triazolo[5,1-c]triazines and pyrido[1,2-a]benzimidazoles // A.O. Abdelhamid, H.F. Zohdi, M.M. Ziada // Indian J. Chem. Sec. B. - 2000. - 39. - P. 202-209.
120. Kurasawa, Y. A new method for the synthesis of novel 6-quinoxalinylpyrazolo[5,1- c][1,2,4]triazines / Y. Kurasawa, A. Satoh, S. Ninomiya, H. Arai, K. Arai, Y. Okamoto, A. Takada // J. Heterocycl. Chem. - 1987. - 24. - P. 1229-1231.
121. Deev, S.L. 1,2,4-Triazoloazine derivatives as a new type of herpes simplex virus inhibitors / S.L. Deev, M.V. Yasko, I.L. Karpenko, A.N. Korovina, A.L. Khandazhinskaya, V.L. Andronova, G.A. Galegov, T.S. Shestakova, E.N. Ulomskii, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin, M.K. Kukhanova // Bioorg. Chem. - 2010. - 38. - P. 265-270.
122. Farras, J. Characterization of new mesomeric betaines arising from methylation of imidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(1#)-one, pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-4(1#)-one, and 1,2,4- triazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-4(l#)-one / J. Farras, E. Fos, R. Ramos, J. Vilarrasa // J. Org. Chem.
- 1988. - 53. - P. 887-891.
123. Русинов, В.Л. Нитроазины 5. Использование реакции Яппа-Клингемана в синтезе нитротриазинов / В.Л. Русинов, Т.Л. Пиличева, О.Н. Чупахин, Н.А. Клюев, Д.А. Аллахвердиева // Химия гетероцикл. соединений. - 1986. - 5. - С. 662-665.
124. Ulomskiy, E.N. Fluorinated [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines and
[1,2,4] triazolo[5,1-c][1,2,4]triazines / E.N. Ulomskiy, N.R. Medvedeva, A.V. Shchepochkin,
O. S. Eltsov, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin, E.G. Deeva, O.I. Kiselev // Chem. Heterocycl. Comp. - 2011. - 47(9). - P. 1164-1169.
125. Ghozlan, S.A.S. Studies with heterocyclic hydrazidic halides: new pyrazolo[5,1-c]- 1,2,4-triazoles and pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazines / S.A.S. Ghozlan, E.A.A. Hafez, A.A.A. El- Bannany // Arch. Pharm. - 1987. - 320. - P. 850-853.
126. Elnagdi, M.H. Reactions with heterocyclic diazonium salts: new routes for the synthesis of pyrazolo[1,5-c]-1,2,4-triazoles and pyrazolo[1,5-c]-as-triazines / M.H. Elnagdi, M.R.H. Elmoghayar, E.M. Kandeel, M.K.A. Ibrahim // J. Heterocycl. Chem. - 1977. - 14(2). -
P. 227-230.
127. Gouda, M.A. Synthesis and antioxidant activity of a novel series of pyrazolotriazine, coumarin, oxoazinone, and pyrazinopyrimidine derivatives / M.A. Gouda // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2013. - 346. - P. 1-9.
128. Guerrini, G. A new class of pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazines as y-aminobutyric type A (GABAA) receptor subtype ligand: synthesis and pharmacological evaluation / G. Guerrini, G. Ciciani, S. Daniele, C. Martini, C. Costagli, C. Guarini, S. Selleri // Bioorg. Med. Chem. - 2018.
- 26(9). - P. 2475-2487.
129. Gray, E.J. Triazines and related products. Part 21. Cyclisation of 3-amino-5- hydrazinopyrazole and 3-amino-5-hydrazino-1,2,4-triazole to azolo[5,1-c][1,2,4]triazines / E.J. Grey, H.N.E. Stevens, M.F.G. Stevens // J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. - 1978. - P. 885-888.
130. Rusinov, V.L. Azolo[5,1-c]-1,2,4-triazines as a new class of antiviral compounds / V.L. Rusinov, E.N. Ulomskii, O. N. Chupakhin, V. N. Charushin // Russ. Chem. Bull. Int. Ed. - 2008. - 57. - P. 985-1014.
131. Rusinov, V.L. Biologically active azolo-1,2,4-triazines and azolopyrimidines / V.L. Rusinov, V. N. Charushin, O. N. Chupakhin // Russ. Chem. Bull. Int. Ed. - 2018. - 67(4). - P. 573-599.
132. Ghozlan, S.A.S. Further Studies with Ethyl 5-Amino-3-phenyl-lH-pyrazole-4- carboxylate / S.A.S. Ghozlan, F.M. Abdelrazek, M.H. Mohammed, K.E. Azmy // J. Heterocycl. Chem. 2014. - 51. - P. 1179-1184.
133. Fleming, F.F. Nitrile-containing pharmaceuticals: efficacious roles of the nitrile pharmacophore / F. F. Fleming, L. Yao, P. C. Ravikumar, L. Funk, B. C. Shook // J. Med. Chem. - 2010. - 53. - P. 7902-7917.
134. Frizler, M. Development of Nitrile-Based Peptidic Inhibitors of Cysteine Cathepsins / M. Frizler, M. Stirnberg, M. T. Sisay, M. Gütschow // Curr. Top. Med. Chem. - 2010. - 10. - P. 294-322.
135. Kouronakis, A.P. Morpholine as a privileged structure: A review on the medicinal chemistry and pharmacological activity of morpholine containing bioactive molecules / A.P. Kouronakis, D. Xanthopoulos, A. Tzara // Med. Res. Rev. - 2019. - P. 1-44.
136. Kurasawa, Y. Facile synthesis and antifungal activity of 3-substituted 4-amino-8-
ethoxycarbonylpyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazines and pyrazolo[1',5':3,4][1,2,4]triazino[5,6-
¿][1,5]benzodiazepines / Y. Kurasawa, M. Kanoh, Y. Kamigaki, M. Okiyama, A. Takada, Y. Okamoto // J. Heterocycl. Chem. - 1988. - 25 (3). - P. 1015-1018.
137. Sadchikova, E.V. Interaction of 3,8-disubstituted imidazo[5,1-c][1,2,4]triazines with nucleophiles / E.V. Sadchikova, V.S. Mokrushin // Chem. Heterocycl. Compd. - 2014. - 50(7). - P. 1014-1020.
138. Ulomskii, E.N. Reduction of nitro derivatives of azolo[5,1-c][1,2,4]triazines / E.N. Ulomskii, E.V. Tsoi, V.L. Rusinov, O.N. Chupakhin, G.L. Kalb, I.M. Sosonkin // Chem/ Heterocycl. Compd. - 1992. - 28(5). - P. 570-573.
139. Bolotin, D.S. Coordination chemistry and metal-involving reactions of amidoximes: Relevance to the chemistry of oximes and oxime ligands / D.S. Bolotin, N.A. Bokach, V.Yu. Kukushkin // Coord. Chem. Rev. - 2016. - 313. - P. 62-93.
140. Dokli, I. Mechanochemical Ritter reaction: a rapid approach to functionalized amides at room temperature / I. Dokli, M. Gredicak // Eur. J. Org. Chem. - 2015. - P. 2727¬2732.
141. Liu, J. Synthesis, biological activities and 3D-QSAR studies of (R)-2-phenyl-4,5- dihydrothiazole-4-carboxamide derivatives containing a sulfur ether moiety / J. Liu, F. Li, Y. Wang, H. Zhang, J. Dong, P Sun, Y. Li, Z. Li // Chin. Chem. Lett. - 2020. - 30(3). - P. 668-671.
142. Чупахин, О.Н. Алкилирование 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4- триазин(4Л)-7-она и взаимодействие продуктов с А-нуклеофилами / О.Н. Чупахин, В.Л. Русинов, Е.Н. Уломский, Н.Р. Медведева, И.М. Сапожникова // Бутлеров. сооб. - 2012. - 31 (9). - С. 43-50.