
Тип работы:	Предмет:	Язык работы:

СИНТЕЗ БИОАКТИВНЫХ ПОЛИФТОРАЛКИЛСОДЕРЖАЩИХ ПИРАЗОЛОВ

Работа №	102369
Тип работы	Авторефераты (РГБ)
Предмет	химия
Объем работы	24
Год сдачи	2021
Стоимость	250 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено	65

Не подходит работа?

Узнай цену на написание

Содержание

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования 2
Научные положения, выносимые на защиту 5
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 7
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 35
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 36

Введение

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Несмотря на долгую историю развития химии пиразолов, к данному классу соединений сохраняется огромный интерес, о чем свидетельствует опубликование за последние 5 лет несколько десятков обзоров на тему их синтеза, свойств и практических приложений. Традиционной областью ожидаемого практического использования производных пиразола является создание на их основе биоактивных соединений. Ярким подтверждением этому является длительное применение большого класса анальгетиков-антипиретиков пиразолонового ряда. Первым из них был феназон (антипирин) (рис. 1), до сих пор входящий в состав некоторых комбинированных препаратов, например, в ушные капли отипакс, а его 4-аминопроизводное, анальгин, широко применяется для купирования болевого синдрома. В конце 20 века в ряду пиразолов найдены антагонисты каннабиноидных рецепторов, которые применялись для лечения ожирения. В 2010 г. сообщено о создании на основе 4-аминопиразола препарата для лечения смертельно опасной африканской сонной болезни, а в 2015 г. на фармацевтическом рынке появился ноотропный препарат эдаравон, имеющий структуру предшественника антипирина - 1-фенил-3-метил-5-пиразолона, который действует как акцептор свободных радикалов и применяется для лечения бокового амиотрофического склероза и последствий ишемического инсульта. Таким образом, функционализация пиразольного остова позволяет получать соединения, способные по-разному связываться с биологическими мишенями, что приводит к различной фармакологической активности.
В последнее время большое внимание уделяется фторсодержащим пиразолам, что обусловлено перспективностью их применения в фармацевтике. Так, многие лекарственные средства содержат в своей структуре трифторметилпиразольный фрагмент. В этом ряду можно выделить противовоспалительные препараты ряда селективных ингибиторов СОХ-2, целекоксиб и мавакоксиб (рис. 1), антикоагулянт разаксабан (ингибитор фактора Ха свертывания крови), а также препараты 8С-560 (против рака легких) и А8-136А (против вируса кори), находящиеся на стадии клинических исследований. Это свидетельствует о перспективности модификации фторсодержащих пиразолов как пути создания новых лекарственных препаратов.
В литературе данных об обезболивающем или противовоспалительном действии полифторалкилсодержащих аналогов антипирина не найдено, что может быть обусловлено отсутствием удобного метода синтеза фторированных производных. Предположительно, замена метильного заместителя на полифторалкильный приведет к изменению эффективности и токсичности анальгетиков пиразолонового ряда. Для получения аналогов аминофеназона и анальгина, а, следовательно, и потенциальных антиноцицептивных препаратов большие перспективы имеют полифторалкилсодержащие 4-аминопиразолы, а также их предшественники: 4-гидроксиимино-, 4-нитрозо- и 4-нитрозамещенные пиразолы. Кроме того, хемотип 4- аминопиразола присутствует в соединениях с различными видами биологического действия. Данные о синтезе и биологической активности трифторметилзамещенных 4-гидроксиимино-, 4- нитрозо-, 4-нитро- и 4-аминопиразолов ограничены несколькими публикациями.
Целью работы является разработка методов синтеза и модификации полифторалкилсодержащих пиразолов для получения новых производных с различными типами биологического действия.
Для достижения заданной цели были поставлены следующие задачи:
1. Разработка методов региоселективного N- и О-алкилирования 3-полифторалкилпиразол- 5-олов для синтеза аналогов антипирина и целекоксиба как потенциальных анальгезирующих агентов.
2. Разработка на основе полифторалкилсодержащих 4-гидроксиимино-, 4-нитрозо- и 4- нитропиразолов подходов к получению 4-аминопиразолов, обладающих различной биоактивностью.
3. Изучение биологического действия синтезированных соединений. Оценка их анальгетической, противовоспалительной, туберкулостатической, антибактериальной, антимикотической, противоопухолевой, антирадикальной активности, а также острой токсичности. Поиск закономерностей «структура - активность».
Научная новизна и теоретическая значимость исследования. Установлено таутомерное строение 3-полифторалкилпиразол-5-олов и изучена их реакционная способность в процессах метилирования и аминометилидирования. Выявлены различия в структуре и реакционной способности трифторметил- и метилпиразол-5-олов. Разработаны методы региоспецифичного синтеза МеО- и МеУ-производных 1-арил-3-полифторалкилпиразол-5-олов, что позволило синтезировать аналоги целекоксиба и антипирина. Показано, что в основных условиях под действием алкилирующего реагента происходит О-алкилирование, тогда как при проведении реакции в отсутствие основания в избытке диметилсульфата реализуется N- метилирование. Найдены условия селективного метилирования 3-трифторметил-1#-пиразол-5- ола, в результате чего получены моно-Ме-замещенные N1- и О-изомеры, а также ди-Ме- замещенные N1,N2-, N1,O- и N2,O-изомеры. С помощью квантово-химических расчетов предложены преимущественные пути реакции метилирования в основных условиях и в отсутствие основания...

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Курсовые Статьи Диплом Рязань

Заключение

1. Установлено, что для 3-полифторалкил-1-фенилпиразол-5-олов и 3-трифторметил- пиразол-5-ола характерно преимущественное существование в кристаллах и полярном растворителе в виде НО-таутомеров, стабильность которых объяснена с привлечением квантовохимических расчетов.
2. Разработаны методы хемоселективного N- и О-метилирования 3-полифторалкил-1- фенилпиразол-5-олов: N-метилирование селективно проходит в отсутствие основания в избытке диметилсульфата с образованием полифторалкилированных аналогов антипирина, тогда как О- метилирование реализуется в основных условиях, давая 5-метокси-3-полифторалкилпиразолы. С помощью квантово-химических расчетов объяснена зависимость направления реакций N- и О- метилирования от условий. Основные условия использованы для получения 5-алкокси-3- трифторметил-1-фенилпиразолов.
3. Для 3-трифторметилпиразол-5-ола предложены методы хемоселективного N1- и О-моно- и ^^2-диметилирования, а также условия для синтеза диметил-УО- и N^O-изомеров. В основных условиях реализуется синтез MeO- и диметил-У2,О-производных, тогда как в отсутствие основания реакция преимущественно проходило N-метилирование.
4. Обнаружено, что 3-полифторалкил-1-фенилпиразол-5-олы и 3-трифторметилпиразол-5- ола под действием диметилацеталя диметилформамида подвергаются С-аминометилидированию с образованием 4-аминометилиденовых производных.
5. В ряду синтезированных AlkO- и MeN-производных пиразолов найдены соединения с высокой анальгезирующей и умеренной противовоспалительной активностью в сочетании с низкой острой токсичностью. Расширенное биологическое тестирование одного из соединений- лидеров, CF'3-антипирина, показало его перспективность для дальнейшего изучения.
6. Предложены альтернативные методы синтеза полифторалкилсодержащих 4-
гидроксииминопиразол-3-онов, 4-гидроксиимино-5-гидроксипиразолинов и 4-нитрозопиразолов с заместителями различного рода у атомов азота и углерода С5. Самыми удобными и эффективными подходами являются однореакторные способы синтеза: циклизация
соответствующих 3-оксоэфиров с гидразинами и нитирозирование водным раствором нитрита натрия - для 4-гидроксииминопиразол-3-онов, последовательная обработка 1,3-дикетонов или их литиевых солей нитритом натрия в уксусной кислоте и гидразинами - для 4-гидроксиимино-5- гидроксипиразолинов и 4-нитрозопиразолов.
7. При исследовании реакции нитрозирования полифторалкил-1,3-дикетонов и их литиевых солей обнаружено, что трифторметилсодержащие 2-гидроксиимино-1,3-дикетоны в отличие от полифторалкил-содержащих аналогов имеют склонность к дегидратации с образованием 4,4,4- трифтор-3,3-дигидрокси-2-гидроксиимино-1-Я-бутан-1-онов, которые могут быть использованы для синтеза 3-трифторметил- и/ или 5-полифторалкил-4-нитрозопиразолов или 4- гидроксиимино-5-гидроксипиразолинов.
8. Разработаны эффективные способы получения 4-амино-3-трифторметилпиразолов и 4-
амино-3-полифторалкилпиразол-5-олов в результате восстановления 4-нитрозопиразолов и 4- гидроксииминопиразол-3-онов, соответственно. Синтез 4-амино-1-арил-2-метил-3-
трифторметилпиразол-5-онов осуществлен восстановлением нитропроизводных, полученных нитрованием полифторалкилсодержащих антипиринов. Показаны возможности химической модификации 4-аминопиразолов в реакциях с альдегидами, фенилизотиоцианатом и диметилсульфатом.
9. Найдено, что синтезированные 4-замещенные производные полифторалкилпиразолов могут проявлять множественную биоактивность в зависимости от природы периферических заместителей:
• Выявлена выраженная анальгетическая активность 4-нитрозо-, 4-аминопиразолов и 4- гидроксиимино-5-гидроксипиразолинов, имеющих фенильный фрагмент у атома углерода С5, причем аминопроизводные оказались более эффективными, чем нитрозо-аналоги. Кроме того, что 4-амино-5-фенилпиразолы проявили заметную противовоспалительную активность;
• Оценка острой токсичности пиразолов показала, что большинство из них обладают умеренной токсичностью, но введение тиенильного фрагмента к атому углерода С5 значительно повышает острую токсичность как 4-нитрозо-, так и 4-аминопроизводных;
• 4-Нитрозопиразолы с незамещенной NH-группой обнаружили высокую туберкулостатическую и антибактериальную активность, в то время как для MeN-замещенных аналогов характерно выраженное антимикотическое действие. 4-Аминопиразолы не проявляли существенной антибактериальной и антимикотической активности ;
• Установлено, что А-незамещенные 4-аминопиразолы и их гидрохлориды, а также гидрохлориды 4-аминопиразол-5-олов обладают высокой антирадикальной активностью, в то время как 4-нитрозопиразолы и 4-гидроксииминопиразол-5-олы неактивны или значительно менее активны; 4-гидроксииминопиразолины обладали умеренным антирадикальным действием;
• Среди 4-нитрозопиразолов обнаружены вещества, проявляющие цитотоксичность по отношению как к раковым клеткам HeLa, так и здоровым дермальным клеткам, тогда как 4- аминопиразолы цитотоксичны в отношении раковых клеток.
Перспективы дальнейшей разработки темы
Предложенные в работе методы позволили синтезировать соединения, которые могут послужить основой для разработки новых эффективных и безопасных анальгетиков. В этом ряду наибольший потенциал имеет ряд трифторметильных аналогов антипирина. Широкий спектр биологической активности, выявленный среди полученных 4-замещенных производных полифторалкилпиразолов, создает перспективы для создания новых антибактериальных, антимикотических, противоопухолевых и антиоксидантных агентов. Кроме того, большие перспективы имеет дальнейшая разработка химических модификаций антипиринов и 4 - аминопиразолов.

Литература

1. Агафонова Н.А. Альтернативные подходы к синтезу полифторалкилсодержащих 4-нитрозо-1-метилпиразолов / Н.А. Агафонова, Я.В. Бургарт, Н.А. Герасимова, Н.П. Евстигнеева, В.И. Салоутин // Изв. РАН. Сер. хим. 2021. № 6. С. 1135-1140. (0,38 п.л. / 0,08 п.л.) (WOS, Scopus).
2. Burgart Ya.V. Multiple biological active 4-aminopyrazoles containing trifluoromethyl and their 4-nitroso-precursors: Synthesis and evaluation / Ya.V. Burgart, N.A. Agafonova, E.V. Shchegolkov, O.P. Krasnykh, S.O. Kushch, N.P. Evstigneeva, N.A. Gerasimova, V.V. Maslova, G.A. Triandafilova, S.Yu. Solodnikov, M.V. Ulitko, G.F. Makhaeva, E.V. Rudakova, S.S. Borisevich, N.V. Zilberberg, N.V. Kungurov, V.I. Saloutin, O.N. Chupakhin // Eur. J. Med. Chem. 2020. V. 208. N 112768. (1,19 п.л. / 0,07 п.л.) (WOS, Scopus).
3. Agafonova N.A. Synthesis and Biological Evaluation of Polyfluoroalkylated Antipyrines and their Isomeric O-Methylpyrazoles / N.A. Agafonova, E.V. Shchegolkov, Ya.V. Burgart, V.I. Saloutin, A.N. Trefilova, G.A. Triandafilova, S.Yu. Solodnikov, V.V. Maslova, O.P. Krasnykh, S.S. Borisevich, S.L. Khursan // Med. Chem. 2019. V. 15. N 5. P. 521-536. (1,00 п.л. / 0,10 п.л.) (WOS, Scopus).
4. Burgart Ya.V. The competitive N-1-, N-2-, O- and C-methylation of 3-trifluoromethyl- 1H-pyrazol-5-ol for synthesis of analgesic compounds / Ya.V. Burgart., N.A. Agafonova, E.V. Shchegolkov, S.S. Borisevich, S.L. Khursan, V.V. Maslova, G.A. Triandafilova, S.Yu. Solodnikov, O.P. Krasnykh, V.I. Saloutin // J. Fluor. Chem. 2019. V. 218. P. 1-10. (0,63 п.л. / 0,06 п.л.) (WOS, Scopus).
5. Burgart Ya.V. New one-pot synthesis of 4-hydroxyimino-5-polyfluoroalkylpyrazol-3- ones, their structure and biological activity / Ya.V. Burgart, N.A. Agafonova, E.V. Shchegolkov, V.V. Maslova, G.A. Triandafilova, S.Yu. Solodnikov, O.P. Krasnykh, V.I. Saloutin // Chem. Heterocycl. Compd. 2019. V. 55. N 1. P. 52-59. (0,50 п.л. / 0,06 п.л.) (WOS, Scopus).
6. Nemytova (Agafonova) N.A. Regiocontrolled N-, O- and C-methylation of 1-phenyl-3- polyfluoroalkyl-1H-pyrazol-5-ols / N.A. Nemytova, E.V. Shchegol'kov, Ya.V. Burgart, P.A. Slepukhin, S.S. Borisevich, S.L. Khursan, V.I. Saloutin // J. Fluor. Chem. 2018. V. 206. P. 72-81. (0,63 п.л. / 0,06 п.л.) (WOS, Scopus).
7. Bazhin D.N. Detrifluoroacetylation of 4,4,4-trifluoro-3,3-dihydro-2-
(hydroxyimino)butan-1-ones as a convenient synthetic strategy for acyl cyanides / D.N. Bazhin, Yu.S. Kudyakova, N.A. Nemytova (Agafonova), Ya.V. Burgart, V.I. Saloutin // J. Fluor. Chem. 2016. V. 186. P. 28-32. (0,31 п.л. / 0,06 п.л.) (WOS, Scopus).
Тезисы докладов и другие публикации
8. Агафонова Н.А. Разработка методов синтеза биологически активных соединений на основе трифтометил-4-аминопиразолов / Н.А. Агафонова, Е.В. Щегольков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Всероссийская научная конференция «Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней». Сборник тезисов (Пансионат МГУ Красновидово, 1720 января 2020). С. 28. (0,06 п.л. / 0,02 п.л.)
9. Агафонова Н.А. Синтез полифторалкил-2-гидроксиимино-1,3-дикарбонильных соединений как селективных ингибиторов карбоксилэстеразы / Н.А. Агафонова, Е.В. Щегольков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин, Н.С. Болтачёва, В.И. Филякова // Тез. докл. XXIX Российской молодежной научной конференции с международным участием «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященной 150-летию Периодической таблицы химических элементов (Екатеринбург, 23-26 апреля 2019). С. 330. (0,06 п.л. / 0,02 п.л.)
10. Агафонова Н.А. Разработка метода синтеза аналогов антипирина и целебрекса на основе 1-арил-3-полифторалкилпиразол-5-олов / Н.А. Агафонова, Е.В. Щегольков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Всероссийская междисциплинарная молодежная научная конференция с международным участием «VII Информационная школа молодого ученого». Сборник научных трудов (Екатеринбург, 23-27 сентября 2019). С. 128-136. (0,56 п.л. / 0,14 п.л.)
11. Агафонова Н.А. Конкурентное метилирование 3-трифторметил-1Н-пиразол-5-ола / Н.А. Агафонова, Е.В. Щегольков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Тезисы докладов 2-й Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (МО8М2018) (Екатеринбург, 15 -17 ноября 2018). УД-11. (0,06 п.л. / 0,02 п.л.)
12. Немытова (Агафонова) Н.А. Разработка метода региоспецифичного К-, О- и С- метилирования 3-полифторалкилпиразол-5-олов / Н.А. Немытова, Е.В. Щегольков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Тезисы докладов V молодежной школы-конференции «Современные аспекты химии: материалы» (Пермь, 16-18 мая 2018). С. 156-159. (0,25 п.л. / 0,06 п.л.)
13. Немытова (Агафонова) Н.А. Разработка селективного метода получения полифторалкилсодержащих аналогов антипирина / Н.А. Немытова, Е.В. Щегольков, Я.В. Бургарт, В .И. Салоутин // XX Молодежная школа-конференция по органической химии (Казань, 18-21 сентября 2017). С. 52. (0,06 п.л. / 0,02 п.л.)
14. Кущ С.О. Разработка методов синтеза полифторалкил-4-аминопиразолов / С.О. Кущ, Н.А. Немытова (Агафонова), Е.В. Щегольков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // Тезисы докладов XXVIII Российской молодежной научной конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения профессора В.А. Кузнецова «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 25-27 апреля 2018). С. 346. (0,06 п.л. / 0,01 п.л.)
15. Немытова (Агафонова) Н.А. Разработка селективного метода получения полифторалкилсодержащих аналогов антипирина / Н.А. Немытова, Е.В. Щегольков, Я.В. Бургарт, В.И. Салоутин // XX Молодежная школа-конференция по органической химии (Казань, 18-21 сентября 2017). С. 52. (0,06 п.л. / 0,02 п.л.)...