Тема: СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 4-НИТРОЗО-А-ГЕТАРИЛЗАМЕЩЁННЫХ ПИРАЗОЛОВ

Актуальность работы. Ароматические азотсодержащие гетероциклы являются важнейшими структурными фрагментами современных лекарственных препаратов, пестицидов, электроактивных органических материалов, люминофоров, термостойких полимеров, красителей и ускорителей вулканизации резин. В настоящее время активно ведётся поиск новых методов синтеза и функционализации А-гетарилпиразолов, поскольку они являются эффективными противораковыми, антимикробными и гипотензивными агентами, ингибиторами ферментов MALT1 и фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ 4), обладают активностью против вируса гепатита A. А-Гетарилпиразолы способны образовывать комплексные соединения с переходными металлами и могут применяться для избирательной экстракции актиноидов и лантаноидов.
Существующие методы синтеза А-гетарилпиразолов позволяют получать соединения с ограниченным кругом заместителей в 4-м положении пиразольного цикла, что значительно снижает ценность известных методов для фармацевтической химии и химии материалов с заданными свойствами. Перспективным решением этой задачи является синтез гетероциклов с нитрозогруппой в ядре, поскольку её химические превращения открывают широчайшие возможности перехода к различным классам веществ с полезными свойствами. Важнейший путь синтеза нитрозопиразолов заключается в циклоконденсации таких синтонов, как 2-гидроксимино-1,3-дикетоны и производные гидразина.
Вместе с тем взаимодействие 2-гидроксимино-1,3-дикетонов с гетарилзамещёнными гидразинами до настоящего времени не изучалось. Успешное осуществление такой циклоконденсации позволит получать широкий круг ранее неизвестных А-гетарил-4-нитрозопиразолов с потенциальными полезными свойствами.
Принимая во внимание, что гетарилгидразины могут существовать в различных таутомерных формах (аминогидразон - иминогидразин), возможность и направление их циклоконденсации с 2-гидроксимино-1,3-дикетонами однозначно предопределить сложно. Исследование данного аспекта имеет фундаментальное значение для органической химии.
Цель работы: изучение циклоконденсации гетарилгидразинов с
2-гидроксимино-1,3-дикетонами, получение ранее неизвестных У-гетарил-4- нитрозопиразолов и изучение их свойств.
Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие гетарилзамещённых гидразинов с 2-гидроксимино-1,3-дикетонами. Получен ряд ранее неизвестных У-гетарил-4-нитрозопиразолов. Установлено, что циклоконденсация
гетарилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3-дикетонами проходит через образование гидразонов с последующей циклоконденсацией. Впервые выделены и охарактеризованы гетарилгидразоны 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильных
соединений, которые в определённых условиях циклизуются в соответствующие нитрозопиразолы. Показано, что ранее неизвестные У-гетарилзамещённые 4-нитрозопиразолы могут быть успешно превращены в соответствующие амино-, нитро-, азо-, бензамидо-, имино- и ацетамидопиразолы. Изученный метод синтеза 4-нитрозо-У-гетарилзамещённых пиразолов позволил получить и
охарактеризовать порядка 52 ранее неизвестных соединений.
Практическая значимость. Изучен и предложен эффективный метод синтеза ранее неизвестных 4-нитрозо-У-гетарилзамещённых пиразолов, которые могут обладать потенциальными полезными свойствами и служить ценными полупродуктами в органическом синтезе. Предварительные исследования показали, что некоторые У-гетарил-4-нитрозопиразолы обладают свойствами стабилизаторов и низкотемпературных структурирующих агентов в эластомерных композициях, повышают их адгезию к металлическим поверхностям и пластмассам.
Некоторые функционализированные У-гетарилпиразолы, полученные с помощью трансформации нитрозогруппы, проявили высокую антиоксидантную активность в исследованиях in vitro на модели перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Положения, выносимые на защиту.
1. Взаимодействие гетарилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3- диоксосоединениями.
2. Синтез и доказательство строения У-гетарилзамещённых
4-нитрозопиразолов.
3. Получение и циклоконденсация гетарилгидразонов 2-гидроксимино-1,3- диоксосоединений.
4. Химические свойства впервые синтезированных У-гетарил-4-
нитрозопиразолов.
5. Результаты испытаний на модифицирующие свойства У-гетарил-4- нитрозопиразолов в полимерных композициях.
6. Тестирование антиоксидантной активности производных
У-бензотиазолилпиразола.
Личный вклад автора заключался в самостоятельном поиске, анализе и обобщении научной литературы по синтезу У-гетарилзамещённых пиразолов, планировании и осуществлении химических экспериментов, анализе и интерпретации спектральных данных впервые полученных соединений, в написании и оформлении публикаций по результатам исследований.
Апробация работы. Результаты работы представлены на следующих конференциях: Всероссийская научно-практическая конференция «Химическая наука и образование Красноярья» (г. Красноярск, 2021); Всероссийская научнопрактическая конференция «Лесной и химический комплексы - проблемы и решения» (г. Красноярск, 2021); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (г. Красноярск, 2018, 2020, 2021); Международная научно-практическая конференция, посвященная памяти генерального конструктора ракетно-космических систем, академика М.Ф. Решетнева «Решетневские чтения» (г. Красноярск, 2019, 2021); Международная научнопрактическая конференция студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» (г. Томск, 2020, 2022); VIII Всероссийская научнопрактическая конференция «Беликовские чтения» (г. Пятигорск, 2020); XIX Международная научная конференция «Молодежь. Общество. Современная наука, техника и инновации» (г. Красноярск, 2020); XV Всероссийская конференция молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (г. Саратов, 2021); Международная молодёжная научная конференция, посвящённая 60-летию полёта в космос Ю. А. Гагарина «XVI Королёвские чтения» (Самара, 2021).
Благодарности. Автор выражает благодарность за помощь в исследованиях методами ЯМР спектроскопии сотруднику ИХХТ ФИЦ КНЦ СО РАН к.х.н., с.н.с. Петерсону И.В.; за исследования методом поликристального
рентгеноструктурного анализа д.х.н., профессору СФУ Кирику С.Д.; за испытания структурообразующих и модифицирующих свойств соединений в адгезионных композициях к.х.н., доценту СибГУ Левченко С.И.; за фармакологический скрининг in vitro по установлению антиоксидантной активности зав. кафедрой патологии ПМФИ к.фарм.н., доценту Абисаловой И.Л.
Купить

1. Впервые показана возможность взаимодействия 2-гидроксимино-1,3- дикетонов с гетарилгидразинами, которое приводит к ранее неизвестным У-гетарил-4-нитрозопиразолам.
2. Установлено, что циклоконденсация хиноксалилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3-дикетонами приводит к У-хиноксалил-4-нитрозопиразолам, а в случае несимметричных дикарбонильных соединений реакция протекает региоселективно через образование гидразонов с наиболее активной карбонильной группой.
3. Циклоконденсация 2-гидразинилбензотиазола с 2-гидроксимино-1,3- дикетонами приводит к ранее неизвестным 1-бензотиазолил-4-нитрозопиразолам.
4. Исследованы химические свойства впервые полученных У-гетарилнитрозопиразолов. Показана возможность перехода от 1-гетарил-4- нитрозопиразолов к ранее неизвестным 4-нитро-, 4-амино-, 4-азо-, 4-бензамидо,
4- имино- и 4-ацетамидопроизводным.
5. В результате изучения циклоконденсации гетарилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильными соединениями получено более 50 ранее неизвестных гетероциклических соединений с перспективными свойствами.
6. Структура и строение впервые полученных соединений подтверждено методами спектроскопии ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ЯМР 19F, методами корреляционной ЯМР 1H-1H, 1H-13C, 1H-15N спектроскопии, ИК и электронной спектроскопии, масс-спектрометрии, элементным и рентгеноструктурным анализом.
7. Предварительные исследования полученных соединений показали, что 4-нитрозопиразолы с хиноксалоновым заместителем являются эффективными структурирующими агентами в эластомерных композициях, увеличивают их срок службы и адгезию к металлическим и пластиковым поверхностям.
Ряд синтезированных У-бензотиазолилпиразолов проявил антиоксидантную активность в исследованиях in vitro на модели перекисного окисления липидов.

Купить