Помощь студентам в учебе
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 4-НИТРОЗО-А-ГЕТАРИЛЗАМЕЩЁННЫХ ПИРАЗОЛОВ
|
Введение 4
Глава 1. Литературный обзор 8
Синтетические подходы к У-гетарилпиразолам 8
1.1. Синтез У-гетарилпиразолов прямым введением гетероциклического
фрагмента 9
1.2. Синтез У-гетарилпиразолов построением гетарильного цикла в
замещенных пиразолах 12
1.3. Получение У-гетарилпиразолов построением пиразольного цикла 15
1.3.1. Синтез У-гетарилпиразолов циклизацией гетарилгидразинов с
а,Р-непредельными карбонильными соединениями 16
1.3.2. Синтез У-гетарилпиразолов из гетарилгидразонов в условиях реакции
Вильсмейера-Хаака 19
1.3.3. Частные случаи построения У-гетарилзамещённого
пиразольного цикла 21
1.3.4. Циклоконденсация гетарилгидразинов с 1,3-дикарбонильными
соединениями и их гетероаналогами 24
Глава 2. Обсуждение результатов 33
Взаимодействие гетарилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильными соединениями 33
2.1. Синтез У-хиноксалилзамещённых 4-нитрозопиразолов 34
2.2. Синтез У-бензотиазолилзамещённых 4-нитрозопиразолов 54
2.3. Химические превращения синтезированных У-гетарил-4-
нитрозопиразолов 62
2.4. У-гетарилнитрозопиразолы - модификаторы полимерных материалов .... 68
2.5. Антиоксидантная активность производных У-бензотиазолилпиразолов ... 71
Г лава 3. Экспериментальная часть 74
3.1. Подготовка реагентов и растворителей 75
3.2. Синтез исходных соединений 76
3.3. Исследование взаимодействия гетарилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3-
дикарбонильными соединениями 88
3.4. Химические свойства гетарилзамещённых нитрозопиразолов 117
3.5. Исследование модифицирующих свойств хиноксалилнитрозопиразолов в
адгезионной композиции 123
3.6. Исследование антиоксидантной активности ранее неизвестных
соединений 124
Выводы 126
Список литературы 127
Глава 1. Литературный обзор 8
Синтетические подходы к У-гетарилпиразолам 8
1.1. Синтез У-гетарилпиразолов прямым введением гетероциклического
фрагмента 9
1.2. Синтез У-гетарилпиразолов построением гетарильного цикла в
замещенных пиразолах 12
1.3. Получение У-гетарилпиразолов построением пиразольного цикла 15
1.3.1. Синтез У-гетарилпиразолов циклизацией гетарилгидразинов с
а,Р-непредельными карбонильными соединениями 16
1.3.2. Синтез У-гетарилпиразолов из гетарилгидразонов в условиях реакции
Вильсмейера-Хаака 19
1.3.3. Частные случаи построения У-гетарилзамещённого
пиразольного цикла 21
1.3.4. Циклоконденсация гетарилгидразинов с 1,3-дикарбонильными
соединениями и их гетероаналогами 24
Глава 2. Обсуждение результатов 33
Взаимодействие гетарилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильными соединениями 33
2.1. Синтез У-хиноксалилзамещённых 4-нитрозопиразолов 34
2.2. Синтез У-бензотиазолилзамещённых 4-нитрозопиразолов 54
2.3. Химические превращения синтезированных У-гетарил-4-
нитрозопиразолов 62
2.4. У-гетарилнитрозопиразолы - модификаторы полимерных материалов .... 68
2.5. Антиоксидантная активность производных У-бензотиазолилпиразолов ... 71
Г лава 3. Экспериментальная часть 74
3.1. Подготовка реагентов и растворителей 75
3.2. Синтез исходных соединений 76
3.3. Исследование взаимодействия гетарилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3-
дикарбонильными соединениями 88
3.4. Химические свойства гетарилзамещённых нитрозопиразолов 117
3.5. Исследование модифицирующих свойств хиноксалилнитрозопиразолов в
адгезионной композиции 123
3.6. Исследование антиоксидантной активности ранее неизвестных
соединений 124
Выводы 126
Список литературы 127
Актуальность работы. Ароматические азотсодержащие гетероциклы являются важнейшими структурными фрагментами современных лекарственных препаратов, пестицидов, электроактивных органических материалов, люминофоров, термостойких полимеров, красителей и ускорителей вулканизации резин. В настоящее время активно ведётся поиск новых методов синтеза и функционализации А-гетарилпиразолов, поскольку они являются эффективными противораковыми, антимикробными и гипотензивными агентами, ингибиторами ферментов MALT1 и фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ 4), обладают активностью против вируса гепатита A. А-Гетарилпиразолы способны образовывать комплексные соединения с переходными металлами и могут применяться для избирательной экстракции актиноидов и лантаноидов.
Существующие методы синтеза А-гетарилпиразолов позволяют получать соединения с ограниченным кругом заместителей в 4-м положении пиразольного цикла, что значительно снижает ценность известных методов для фармацевтической химии и химии материалов с заданными свойствами. Перспективным решением этой задачи является синтез гетероциклов с нитрозогруппой в ядре, поскольку её химические превращения открывают широчайшие возможности перехода к различным классам веществ с полезными свойствами. Важнейший путь синтеза нитрозопиразолов заключается в циклоконденсации таких синтонов, как 2-гидроксимино-1,3-дикетоны и производные гидразина.
Вместе с тем взаимодействие 2-гидроксимино-1,3-дикетонов с гетарилзамещёнными гидразинами до настоящего времени не изучалось. Успешное осуществление такой циклоконденсации позволит получать широкий круг ранее неизвестных А-гетарил-4-нитрозопиразолов с потенциальными полезными свойствами.
Принимая во внимание, что гетарилгидразины могут существовать в различных таутомерных формах (аминогидразон - иминогидразин), возможность и направление их циклоконденсации с 2-гидроксимино-1,3-дикетонами однозначно предопределить сложно. Исследование данного аспекта имеет фундаментальное значение для органической химии.
Цель работы: изучение циклоконденсации гетарилгидразинов с
2-гидроксимино-1,3-дикетонами, получение ранее неизвестных У-гетарил-4- нитрозопиразолов и изучение их свойств.
Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие гетарилзамещённых гидразинов с 2-гидроксимино-1,3-дикетонами. Получен ряд ранее неизвестных У-гетарил-4-нитрозопиразолов. Установлено, что циклоконденсация
гетарилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3-дикетонами проходит через образование гидразонов с последующей циклоконденсацией. Впервые выделены и охарактеризованы гетарилгидразоны 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильных
соединений, которые в определённых условиях циклизуются в соответствующие нитрозопиразолы. Показано, что ранее неизвестные У-гетарилзамещённые 4-нитрозопиразолы могут быть успешно превращены в соответствующие амино-, нитро-, азо-, бензамидо-, имино- и ацетамидопиразолы. Изученный метод синтеза 4-нитрозо-У-гетарилзамещённых пиразолов позволил получить и
охарактеризовать порядка 52 ранее неизвестных соединений.
Практическая значимость. Изучен и предложен эффективный метод синтеза ранее неизвестных 4-нитрозо-У-гетарилзамещённых пиразолов, которые могут обладать потенциальными полезными свойствами и служить ценными полупродуктами в органическом синтезе. Предварительные исследования показали, что некоторые У-гетарил-4-нитрозопиразолы обладают свойствами стабилизаторов и низкотемпературных структурирующих агентов в эластомерных композициях, повышают их адгезию к металлическим поверхностям и пластмассам.
Некоторые функционализированные У-гетарилпиразолы, полученные с помощью трансформации нитрозогруппы, проявили высокую антиоксидантную активность в исследованиях in vitro на модели перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Положения, выносимые на защиту.
1. Взаимодействие гетарилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3- диоксосоединениями.
2. Синтез и доказательство строения У-гетарилзамещённых
4-нитрозопиразолов.
3. Получение и циклоконденсация гетарилгидразонов 2-гидроксимино-1,3- диоксосоединений.
4. Химические свойства впервые синтезированных У-гетарил-4-
нитрозопиразолов.
5. Результаты испытаний на модифицирующие свойства У-гетарил-4- нитрозопиразолов в полимерных композициях.
6. Тестирование антиоксидантной активности производных
У-бензотиазолилпиразола.
Личный вклад автора заключался в самостоятельном поиске, анализе и обобщении научной литературы по синтезу У-гетарилзамещённых пиразолов, планировании и осуществлении химических экспериментов, анализе и интерпретации спектральных данных впервые полученных соединений, в написании и оформлении публикаций по результатам исследований.
Апробация работы. Результаты работы представлены на следующих конференциях: Всероссийская научно-практическая конференция «Химическая наука и образование Красноярья» (г. Красноярск, 2021); Всероссийская научнопрактическая конференция «Лесной и химический комплексы - проблемы и решения» (г. Красноярск, 2021); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (г. Красноярск, 2018, 2020, 2021); Международная научно-практическая конференция, посвященная памяти генерального конструктора ракетно-космических систем, академика М.Ф. Решетнева «Решетневские чтения» (г. Красноярск, 2019, 2021); Международная научнопрактическая конференция студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» (г. Томск, 2020, 2022); VIII Всероссийская научнопрактическая конференция «Беликовские чтения» (г. Пятигорск, 2020); XIX Международная научная конференция «Молодежь. Общество. Современная наука, техника и инновации» (г. Красноярск, 2020); XV Всероссийская конференция молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (г. Саратов, 2021); Международная молодёжная научная конференция, посвящённая 60-летию полёта в космос Ю. А. Гагарина «XVI Королёвские чтения» (Самара, 2021).
Благодарности. Автор выражает благодарность за помощь в исследованиях методами ЯМР спектроскопии сотруднику ИХХТ ФИЦ КНЦ СО РАН к.х.н., с.н.с. Петерсону И.В.; за исследования методом поликристального
рентгеноструктурного анализа д.х.н., профессору СФУ Кирику С.Д.; за испытания структурообразующих и модифицирующих свойств соединений в адгезионных композициях к.х.н., доценту СибГУ Левченко С.И.; за фармакологический скрининг in vitro по установлению антиоксидантной активности зав. кафедрой патологии ПМФИ к.фарм.н., доценту Абисаловой И.Л.
Существующие методы синтеза А-гетарилпиразолов позволяют получать соединения с ограниченным кругом заместителей в 4-м положении пиразольного цикла, что значительно снижает ценность известных методов для фармацевтической химии и химии материалов с заданными свойствами. Перспективным решением этой задачи является синтез гетероциклов с нитрозогруппой в ядре, поскольку её химические превращения открывают широчайшие возможности перехода к различным классам веществ с полезными свойствами. Важнейший путь синтеза нитрозопиразолов заключается в циклоконденсации таких синтонов, как 2-гидроксимино-1,3-дикетоны и производные гидразина.
Вместе с тем взаимодействие 2-гидроксимино-1,3-дикетонов с гетарилзамещёнными гидразинами до настоящего времени не изучалось. Успешное осуществление такой циклоконденсации позволит получать широкий круг ранее неизвестных А-гетарил-4-нитрозопиразолов с потенциальными полезными свойствами.
Принимая во внимание, что гетарилгидразины могут существовать в различных таутомерных формах (аминогидразон - иминогидразин), возможность и направление их циклоконденсации с 2-гидроксимино-1,3-дикетонами однозначно предопределить сложно. Исследование данного аспекта имеет фундаментальное значение для органической химии.
Цель работы: изучение циклоконденсации гетарилгидразинов с
2-гидроксимино-1,3-дикетонами, получение ранее неизвестных У-гетарил-4- нитрозопиразолов и изучение их свойств.
Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие гетарилзамещённых гидразинов с 2-гидроксимино-1,3-дикетонами. Получен ряд ранее неизвестных У-гетарил-4-нитрозопиразолов. Установлено, что циклоконденсация
гетарилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3-дикетонами проходит через образование гидразонов с последующей циклоконденсацией. Впервые выделены и охарактеризованы гетарилгидразоны 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильных
соединений, которые в определённых условиях циклизуются в соответствующие нитрозопиразолы. Показано, что ранее неизвестные У-гетарилзамещённые 4-нитрозопиразолы могут быть успешно превращены в соответствующие амино-, нитро-, азо-, бензамидо-, имино- и ацетамидопиразолы. Изученный метод синтеза 4-нитрозо-У-гетарилзамещённых пиразолов позволил получить и
охарактеризовать порядка 52 ранее неизвестных соединений.
Практическая значимость. Изучен и предложен эффективный метод синтеза ранее неизвестных 4-нитрозо-У-гетарилзамещённых пиразолов, которые могут обладать потенциальными полезными свойствами и служить ценными полупродуктами в органическом синтезе. Предварительные исследования показали, что некоторые У-гетарил-4-нитрозопиразолы обладают свойствами стабилизаторов и низкотемпературных структурирующих агентов в эластомерных композициях, повышают их адгезию к металлическим поверхностям и пластмассам.
Некоторые функционализированные У-гетарилпиразолы, полученные с помощью трансформации нитрозогруппы, проявили высокую антиоксидантную активность в исследованиях in vitro на модели перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Положения, выносимые на защиту.
1. Взаимодействие гетарилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3- диоксосоединениями.
2. Синтез и доказательство строения У-гетарилзамещённых
4-нитрозопиразолов.
3. Получение и циклоконденсация гетарилгидразонов 2-гидроксимино-1,3- диоксосоединений.
4. Химические свойства впервые синтезированных У-гетарил-4-
нитрозопиразолов.
5. Результаты испытаний на модифицирующие свойства У-гетарил-4- нитрозопиразолов в полимерных композициях.
6. Тестирование антиоксидантной активности производных
У-бензотиазолилпиразола.
Личный вклад автора заключался в самостоятельном поиске, анализе и обобщении научной литературы по синтезу У-гетарилзамещённых пиразолов, планировании и осуществлении химических экспериментов, анализе и интерпретации спектральных данных впервые полученных соединений, в написании и оформлении публикаций по результатам исследований.
Апробация работы. Результаты работы представлены на следующих конференциях: Всероссийская научно-практическая конференция «Химическая наука и образование Красноярья» (г. Красноярск, 2021); Всероссийская научнопрактическая конференция «Лесной и химический комплексы - проблемы и решения» (г. Красноярск, 2021); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (г. Красноярск, 2018, 2020, 2021); Международная научно-практическая конференция, посвященная памяти генерального конструктора ракетно-космических систем, академика М.Ф. Решетнева «Решетневские чтения» (г. Красноярск, 2019, 2021); Международная научнопрактическая конференция студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» (г. Томск, 2020, 2022); VIII Всероссийская научнопрактическая конференция «Беликовские чтения» (г. Пятигорск, 2020); XIX Международная научная конференция «Молодежь. Общество. Современная наука, техника и инновации» (г. Красноярск, 2020); XV Всероссийская конференция молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (г. Саратов, 2021); Международная молодёжная научная конференция, посвящённая 60-летию полёта в космос Ю. А. Гагарина «XVI Королёвские чтения» (Самара, 2021).
Благодарности. Автор выражает благодарность за помощь в исследованиях методами ЯМР спектроскопии сотруднику ИХХТ ФИЦ КНЦ СО РАН к.х.н., с.н.с. Петерсону И.В.; за исследования методом поликристального
рентгеноструктурного анализа д.х.н., профессору СФУ Кирику С.Д.; за испытания структурообразующих и модифицирующих свойств соединений в адгезионных композициях к.х.н., доценту СибГУ Левченко С.И.; за фармакологический скрининг in vitro по установлению антиоксидантной активности зав. кафедрой патологии ПМФИ к.фарм.н., доценту Абисаловой И.Л.
1. Впервые показана возможность взаимодействия 2-гидроксимино-1,3- дикетонов с гетарилгидразинами, которое приводит к ранее неизвестным У-гетарил-4-нитрозопиразолам.
2. Установлено, что циклоконденсация хиноксалилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3-дикетонами приводит к У-хиноксалил-4-нитрозопиразолам, а в случае несимметричных дикарбонильных соединений реакция протекает региоселективно через образование гидразонов с наиболее активной карбонильной группой.
3. Циклоконденсация 2-гидразинилбензотиазола с 2-гидроксимино-1,3- дикетонами приводит к ранее неизвестным 1-бензотиазолил-4-нитрозопиразолам.
4. Исследованы химические свойства впервые полученных У-гетарилнитрозопиразолов. Показана возможность перехода от 1-гетарил-4- нитрозопиразолов к ранее неизвестным 4-нитро-, 4-амино-, 4-азо-, 4-бензамидо,
4- имино- и 4-ацетамидопроизводным.
5. В результате изучения циклоконденсации гетарилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильными соединениями получено более 50 ранее неизвестных гетероциклических соединений с перспективными свойствами.
6. Структура и строение впервые полученных соединений подтверждено методами спектроскопии ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ЯМР 19F, методами корреляционной ЯМР 1H-1H, 1H-13C, 1H-15N спектроскопии, ИК и электронной спектроскопии, масс-спектрометрии, элементным и рентгеноструктурным анализом.
7. Предварительные исследования полученных соединений показали, что 4-нитрозопиразолы с хиноксалоновым заместителем являются эффективными структурирующими агентами в эластомерных композициях, увеличивают их срок службы и адгезию к металлическим и пластиковым поверхностям.
Ряд синтезированных У-бензотиазолилпиразолов проявил антиоксидантную активность в исследованиях in vitro на модели перекисного окисления липидов.
2. Установлено, что циклоконденсация хиноксалилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3-дикетонами приводит к У-хиноксалил-4-нитрозопиразолам, а в случае несимметричных дикарбонильных соединений реакция протекает региоселективно через образование гидразонов с наиболее активной карбонильной группой.
3. Циклоконденсация 2-гидразинилбензотиазола с 2-гидроксимино-1,3- дикетонами приводит к ранее неизвестным 1-бензотиазолил-4-нитрозопиразолам.
4. Исследованы химические свойства впервые полученных У-гетарилнитрозопиразолов. Показана возможность перехода от 1-гетарил-4- нитрозопиразолов к ранее неизвестным 4-нитро-, 4-амино-, 4-азо-, 4-бензамидо,
4- имино- и 4-ацетамидопроизводным.
5. В результате изучения циклоконденсации гетарилгидразинов с 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильными соединениями получено более 50 ранее неизвестных гетероциклических соединений с перспективными свойствами.
6. Структура и строение впервые полученных соединений подтверждено методами спектроскопии ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ЯМР 19F, методами корреляционной ЯМР 1H-1H, 1H-13C, 1H-15N спектроскопии, ИК и электронной спектроскопии, масс-спектрометрии, элементным и рентгеноструктурным анализом.
7. Предварительные исследования полученных соединений показали, что 4-нитрозопиразолы с хиноксалоновым заместителем являются эффективными структурирующими агентами в эластомерных композициях, увеличивают их срок службы и адгезию к металлическим и пластиковым поверхностям.
Ряд синтезированных У-бензотиазолилпиразолов проявил антиоксидантную активность в исследованиях in vitro на модели перекисного окисления липидов.
