Аннотация 2
Принятые сокращения 5
Введение 6
1 Литературный обзор 7
1.1 Перспективы использования производных имидазола в медицинской химии 7
1.2 Фторированные имидазолы и бензимидазолы 10
1.3 Общие подходы к синтезу фторсодержащих имидазолов и связанных с ними аналогов 11
1.3.1 Синтез 2-трифторметилимидазолов и бензимидазолов 11
1.3.2 Синтез 2-фторарилимидазолов и бензимидазолов 14
1.3.3 Синтез 4- и 5-трифторметилимидазолов 16
1.3.4 Синтез 4- и 5-фторарилимидазолов 18
1.3.5 Синтез N-фторарилимидазолов 19
1.4 Синтез фторсодержащих имидазолов по реакции Ван Лейзена 21
1.4.1 Синтез моно- и дизамещенных имидазолов 25
1.4.2 Синтез тризамещенных имидазолов и ряда конденсированных систем 30
2 Результаты и их обсуждение 34
2.1 Синтез 5-трифторметилимидазолов 35
3 Экспериментальная часть 39
3.1 Реагенты и оборудование 39
3.2 Синтез исходных соединений 39
3.3 Синтез целевых соединений 41
Заключение 48
Список используемой литературы 49
Развитие медицинской химии связано с непрерывным поиском и созданием новых, более эффективных и безопасных лекарственных средств. В современной фармацевтической индустрии наибольшее распространение получили препараты, имеющие в своем составе азотсодержащие пяти- и шестичленные гетероциклы. Среди них особенно выделяют имидазолы и их бензоконденсированные аналоги в силу своих уникальных химических и фармакологических свойств.
Гетеросистема имидазола присутствует в ряде природных продуктов, фармацевтических препаратов и агрохимикатов. Имидазольный фрагмент лежит в основе гистидина - незаменимой аминокислоты, играющей важную роль во многих физиологических процессах. Родственный гистидину гормон гистамин служит основным фактором во многих аллергических реакциях. В частности, такие антигистаминные препараты, как Фекфофенадин, Лоратадин, Цетиризин и другие являются популярными лекарственными средствами от аллергии [1].
Наличие фтора в имидазольном кольце значительно увеличивает биологическую активность соединений на его основе. Эта тема хорошо раскрывается в последних научных исследованиях [2], [3]. Несмотря на такую перспективу, количество препаратов, содержащих фторированные имидазолы и бензимидазолы, относительно невелико, что частично связано с трудностями в быстром получении большого количества таких структур [4]. Поэтому всё чаще возникает необходимость к простому и селективному синтезу данных веществ. Так, в последние годы реакцию Ван Лейзена с использованием тозилметилизоцианида (TOSMIC) рассматривают в качестве подходящей стратегии для синтеза не только лекарственных средств, но и практических значимых соединений на основе имидазола [5].
В представленной работе предложен новый подход к получению 1,4,5- тризамещенных имидазолов на основе реакции Ван Лейзена.
В ходе анализа литературных данных было установлено, что производные имидазола, в особенности фторсодержащие гетеросистемы, являются важными органическими соединениями в лечении широко спектра заболеваний, поскольку обладают уникальными химическими и фармакологическими свойствами.
Были рассмотрены различные подходы к сборке имидазольного скаффолда. К наиболее перспективным методам синтеза относят многокомпонентную конденсацию двух или более веществ, среди которых всегда имеется источник азота - ацетат аммония, первичный амин и др., а также внутримолекулярную циклизацию замещенных амидинов и пропаргиламидинов. В настоящее время наибольшее предпочтение отдается реакции Ван Лейзена между иминами и TOSMIC, приводящей к формированию имидазольного цикла по связи 1,2 и 4,5. Данный метод находит широкое применение в синтезе полизамещенных имидазолов, содержащих важные функциональные группы.
По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
1. Предложен новый синтетический подход к получению 1,4,5- тризамещенных имидазолов, содержащих фармакофорную трифторметильную группу, на основе вовлечения в реакцию Ван Лейзена трифторметилимидоилбензотриазолидов;
2. Получена серия производных 5-трифторметилимидазола 119a-k, содержащих в 1-ом положении различные заместители, с хорошими выходами (83-94%);
3. Синтезированные соединения могут служить перспективными исходными веществами для получения различных биологически активных производных имидазола, поскольку имеют в своем составе интересные функциональные группы.
