📄Работа №204220
Тема: Изучение взаимодействия L-гистидилхлорамфениколамина с бактериальной рибосомой методом молекулярно-динамического моделирования
Характеристики работы
Тип работы
Дипломные работы, ВКР
Предмет
Химия
Объем:
35 листов
Год:
2019
Просмотров:
88
4350
руб.
🛒 Купить работу
Не подходит эта работа?
Закажите новую по вашим требованиям
Узнать цену на написание
Закажите новую по вашим требованиям
Представленный материал является образцом учебного исследования, примером структуры и содержания учебного исследования по заявленной теме. Размещён исключительно в информационных и ознакомительных целях.
Workspay.ru оказывает информационные услуги по сбору, обработке и структурированию материалов в соответствии с требованиями заказчика.
Размещение материала не означает публикацию произведения впервые и не предполагает передачу исключительных авторских прав третьим лицам.
Материал не предназначен для дословной сдачи в образовательные организации и требует самостоятельной переработки с соблюдением законодательства Российской Федерации об авторском праве и принципов академической добросовестности.
Авторские права на исходные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае возникновения вопросов, связанных с размещённым материалом, просим направить обращение через форму обратной связи.
Настоящий учебно-методический информационный материал размещён в ознакомительных и исследовательских целях и представляет собой пример учебного исследования. Не является готовым научным трудом и требует самостоятельной переработки.
📋 Содержание
РЕФЕРАТ 2
ВВЕДЕНИЕ 7
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 История открытия рибосомы 8
1.2 Строение и функция бактериальной рибосомы 9
1.3 Рибосомный туннель 12
1.4 Хлорамфеникол 13
1.5 Метод молекулярной динамики 16
2 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 24
2.1 Комплекс протонированного по атому Nn L-HisCam с рибосомой E. coli.... 26
2.2 Комплекс протонированного по атому NT L-HisCam с рибосомой E. coli.... 27
2.3 Комплекс протонированного по NT и Nn L-HisCam с рибосомой E. coli 28
2.4 Сравнение различных вариантов протонирования L-HisCam 29
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Условия моделирования 32
3.2 Моделируемая система 32
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 34
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 35
ВВЕДЕНИЕ 7
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 История открытия рибосомы 8
1.2 Строение и функция бактериальной рибосомы 9
1.3 Рибосомный туннель 12
1.4 Хлорамфеникол 13
1.5 Метод молекулярной динамики 16
2 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 24
2.1 Комплекс протонированного по атому Nn L-HisCam с рибосомой E. coli.... 26
2.2 Комплекс протонированного по атому NT L-HisCam с рибосомой E. coli.... 27
2.3 Комплекс протонированного по NT и Nn L-HisCam с рибосомой E. coli 28
2.4 Сравнение различных вариантов протонирования L-HisCam 29
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Условия моделирования 32
3.2 Моделируемая система 32
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 34
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 35
📖 Аннотация
В данной работе методом молекулярно-динамического моделирования изучено взаимодействие производного хлорамфеникола, L-гистидилхлорамфениколамина (L-HisCam), с бактериальной рибосомой Escherichia coli. Актуальность исследования обусловлена необходимостью разработки новых антибиотиков, селективно воздействующих на бактериальные рибосомы и лишенных побочных эффектов, связанных с ингибированием митохондриального синтеза белка, характерных для классического хлорамфеникола. Основные результаты показали, что все три исследуемых варианта протонирования L-HisCam (NT, Nn и NT+Nn) образуют устойчивые комплексы с рибосомой в А,А/Р,Р-состоянии, причем наибольшую стабильность демонстрирует полностью протонированная форма (NT+Nn). Ключевым выводом является обнаружение того, что остаток гистидина во всех случаях смещается из просвета рибосомного туннеля, формируя взаимодействия с нуклеотидами G2505, C2611, m2A2503 и U2585, что, вероятно, препятствует эффективному блокированию пептидилтрансферазного центра и объясняет низкую ингибирующую активность соединения in vitro. Научная значимость работы заключается в детальном описании молекулярных основ взаимодействия модифицированного амфеникола с рибосомой, что вносит вклад в понимание структуры и функции пептидилтрансферазного центра. Практическая ценность состоит в получении данных для рационального дизайна новых производных с улучшенными антибактериальными свойствами. Исследование опирается на фундаментальные работы, описывающие рибосомный пептидилтрансферазный центр (Polacek, Mankin), побочные эффекты антибиотиков, связанные с ингибированием митохондрий (Barnhill et al.), и механизмы действия хлорамфеникола (Ibrahim).
📖 Введение
Многие антибиотики ингибируют синтез белка, избирательно связываясь с бактериальными рибосомами, и тем самым способны излечивать инфекции. Антибиотики могут препятствовать трансляции, взаимодействуя с различными функциональными центрами рибосомы и либо фиксируя определенную конформацию рибосомы, либо препятствуя связыванию ее лигандов. Пептидилтрансферазный центр (ПТЦ), расположенный в большой субъединице рибосомы, является мишенью широкого спектра ингибиторов, принадлежащих к нескольким различным семействам, таким как амфениколы, линкозамиды, оксазолидиноны, плевромутилины, стрептограмины А и другие [1]. Одним из старейших ингибиторов, действующих на ПТЦ, является хлорамфеникол, известный как отличное антибактериальное средство.
Хотя хлорамфеникол не действует на эукариотическую цитоплазматическую рибосому, он легко связывается с рибосомами митохондрий млекопитающих [2 - 6]. Вмешательство в митохондриальную трансляцию, являющееся причиной основных побочных эффектов хлорамфеникола, значительно ограничило медицинское применение этого препарата во многих странах. Одним из подходов к разработке более селективных ингибиторов может быть изменение структуры хлорамфеникола с помощью дополнительных групп, которые будут способствовать взаимодействию конкретно с бактериальной рибосомой. Кроме того, быстрое распространение устойчивости к антибиотикам значительно ограничило медицинскую полезность многих доступных антибиотиков. Поэтому была исследована рибосомная связывающая и ингибирующая активность ряда аминокислотных аналогов хлорамфеникола. Однако ингибирующая способность аналогов не коррелировала с их сродством и в целом аминокислотные аналоги хлорамфеникола были менее активными ингибиторами трансляции по сравнению с оригинальным антибиотиком. Особый интерес вызвал L-гистидил- хлорамфениколамин, который связывается с рибосомой с сродством, превышающим сродство хлорамфеникола в 10 раз.
Целью настоящей работы является изучение связывания L-гистидил- хлорамфениколамина (L-HisCam) с бактериальной рибосомой методом моделирования молекулярной динамики.
Хотя хлорамфеникол не действует на эукариотическую цитоплазматическую рибосому, он легко связывается с рибосомами митохондрий млекопитающих [2 - 6]. Вмешательство в митохондриальную трансляцию, являющееся причиной основных побочных эффектов хлорамфеникола, значительно ограничило медицинское применение этого препарата во многих странах. Одним из подходов к разработке более селективных ингибиторов может быть изменение структуры хлорамфеникола с помощью дополнительных групп, которые будут способствовать взаимодействию конкретно с бактериальной рибосомой. Кроме того, быстрое распространение устойчивости к антибиотикам значительно ограничило медицинскую полезность многих доступных антибиотиков. Поэтому была исследована рибосомная связывающая и ингибирующая активность ряда аминокислотных аналогов хлорамфеникола. Однако ингибирующая способность аналогов не коррелировала с их сродством и в целом аминокислотные аналоги хлорамфеникола были менее активными ингибиторами трансляции по сравнению с оригинальным антибиотиком. Особый интерес вызвал L-гистидил- хлорамфениколамин, который связывается с рибосомой с сродством, превышающим сродство хлорамфеникола в 10 раз.
Целью настоящей работы является изучение связывания L-гистидил- хлорамфениколамина (L-HisCam) с бактериальной рибосомой методом моделирования молекулярной динамики.
✅ Заключение
1. Полученные методом моделирования молекулярной динамики комплексы L-HisCam в трёх вариантах протонирования показывают, что все они образуют устойчивое взаимодействие с рибосомой в А,А/Р,Р-состоянии. Устойчивость комплекса уменьшается в ряду:
NT+Nn > NT > Nn.
2. Метод молекулярной динамики позволил обнаружить, что во всех трёх вариантах протонирования остаток гистидина L-HisCam уходит из просвета рибосомного туннеля и образует связи с остатками G2505, C2611, m2A2503 и U2585, что затрудняет его взаимодействие с растущим пептидом. Это объясняет плохую способность L-HisCam ингибировать биосинтез белка.
NT+Nn > NT > Nn.
2. Метод молекулярной динамики позволил обнаружить, что во всех трёх вариантах протонирования остаток гистидина L-HisCam уходит из просвета рибосомного туннеля и образует связи с остатками G2505, C2611, m2A2503 и U2585, что затрудняет его взаимодействие с растущим пептидом. Это объясняет плохую способность L-HisCam ингибировать биосинтез белка.
ИЛИ
Поиск аналога
📕 Список литературы
🖼 Скриншоты
🛒 Оформить заказ
⚡ Работу высылаем в течении 5 минут после оплаты.