
Тип работы:	Предмет:	Язык работы:

Замещенные пиридилмочевины как "скрытые" изоцианаты в реакциях С N- и О-нуклеофилами

Работа №	143108
Тип работы	Диссертация
Предмет	химия
Объем работы	158
Год сдачи	2023
Стоимость	4800 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено	29

Не подходит работа?

Узнай цену на написание

Содержание

Введение 4
Глава 1. Литературный обзор 9
1.1 Значение пиридинсодержащих мочевин и карбаматов 9
1.2 Методы синтеза пиридинсодержащих мочевин и карбаматов 15
1.2.1 Основные подходы к синтезу замещенных мочевин и карбаматов 15
1.2.2 Синтез пиридинсодержащих мочевин и карбаматов из аминопиридинов с
использованием фосгена или эквивалентов фосгена 16
1.2.3 Синтез пиридилзамещенных мочевин из аминов и органических изоцианатов 20
1.2.4 Синтез пиридинсодержащих мочевин и карбаматов посредством
карбонилирования 21
1.2.5 Синтез пиридинсодержащих мочевин и карбаматов металл-катализируемым
C-N кросс-сочетанием 23
1.2.6 Синтез пиридинсодержащих мочевин и карбаматов с использованием
перегруппировок 28
1.3 Получение и реакции изоцианатопиридинов 34
1.4 Применение «скрытых» изоцианатов для синтеза мочевин и карбаматов 37
Глава 2. Обсуждение результатов 40
2.1 Взаимодействие А,А-диалкил-А-(пиридин-2-ил)мочевин с О-нуклеофилами 40
2.2 Взаимодействие А,А-диалкил-А-(пиридин-2-ил)мочевин с А-нуклеофилами 45
2.2.1 Разработка метода синтеза А-арил- и А-алкил-А'-(пиридин-2-ил)мочевин при
взаимодействии АД-диалкил-А-(пиридин-2-ил)мочевин с аминами 45
2.2.2 Применение разработанного метода для синтеза новых
функционализированных пиридинов 55
2.2.2.1 Синтез пиридин-2-илмочевин, содержащих первичный сульфамидный
фрагмент 55
2.2.2.2 Синтез пиридин-2-илмочевин, содержащих высоколипофильные
фрагменты 56
2.2.3 Взаимодействие .УД-диалкил-.У-(пиридин-2-ил)мочевин с производными
антраниловых и 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот 58
2.2.4 Взаимодействие У-оксидов ДУ-диметил-.У-(пиридин-2-ил)мочевин с
аминами и спиртами 60
Глава 3 Экспериментальная часть 64
3.1 Синтез исходных УД-диалкилмочевин 65
3.2 Синтез У-(пиридин-2-ил)карбаматов 79
3.3 Синтез У-(арил)- и У-(алкил)-У-(пиридин-2-ил)мочевин 88
3.4 Синтез пиридин-2-илмочевин, содержащих сульфамидный фрагмент 105
3.5 Синтез пиридин-2-илмочевин, содержащих высоколипофильные фрагменты 113
3.6 Синтез 3-(пиридин-2-ил)хиназолин-2,4(1Д3У)дионов 122
3.7 Синтез У-оксидов У,У-диметил-У-(пиридин-2-ил)мочевин 128
3.8 Синтез У-оксидов У-(арил)- и У-(алкил)-У-(пиридин-2-ил)мочевин 129
3.9 Синтез 2-(карбониламино)пиридин 1-оксидов 136
Заключение 138
Список литературы 139

Введение

Введение в молекулы органических соединений пиридин-2- илкарбамоильного фрагмента является задачей, представляющей интерес как с точки зрения медицинской химии, так и материаловедения. На сегодняшний день имеется множество примеров применения пиридинсодержащих карбаматов и мочевин в качестве потенциальных терапевтических агентов для лечения онкологических, нейродегенеративных, сердечно-сосудистых и других социально значимых заболеваний, лигандов в металлокомлпексных катализаторах, органических хемосенсоров, переносчиков ионов, а также в качестве люминесцентных меток.
Одним из основных современных методов синтеза замещенных карбаматов и несимметричных мочевин является реакция изоцианатов с соответствующими нуклеофилами. Этот метод универсален и позволяет достаточно широко варьировать используемые нуклеофилы. Его главные недостатки - это присущая изоцианатам токсичность, высокая стоимость и их малый ассортимент в коммерческих источниках. В связи с этим были предложены методы получения изоцианатов in situ путем использования «скрытых» (блокированных) изоцианатов. «Скрытые» изоцианаты - это органические соединения, которые могут выступать синтетическими эквивалентами изоцианатов. Благодаря широкому разнообразию гораздо более безопасных, устойчивых при хранении и легких в обращении исходных реагентов такой подход приобретает ключевое значение. Поэтому применение его для синтеза пиридин-2-илзамещенных карбаматов и мочевин является актуальной синтетической задачей.
Степень разработанности темы
В промышленности блокированные изоцианаты успешно применяют как отвердители клеев, лаков и красок, а также как модификаторы, улучшающие термои износостойкость и другие свойства материала в производстве полиуретанов.
Сейчас этот подход приобретает значение и для лабораторной практики. В частности, описаны примеры использования в качестве «скрытых» изоцианатов ацетоацетанилидов, карбаматов, оксамовых кислот, а также стерически нагруженных арилдиалкилзамещенных или триалкилзамещенных мочевин. Важно отметить, что в этих работах не рассматривалось использование «скрытых» изоцианатов, содержащих гетероароматические фрагменты.
Цели и задачи
Цель данного диссертационного исследования - разработка новых методов синтеза пиридин-2-илкарбаматов и пиридин-2-илмочевин, основанных на использовании пиридин-2-илсодержащих «скрытых» изоцианатов.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. Синтезировать серию исходных .УД-диалкил-Ж(пиридин-2-ил)мочевин с различными заместителями в пиридиновом кольце и различными алкильными группами.
2. Провести реакции Л,Л-диалкил-Л'-(пиридин-2-ил)мочевин со спиртами и аминами в различных условиях и проанализировать результаты.
3. Оптимизировать условия проведения изученных реакций, определить границы применимости и круг возможных субстратов.
4. Выявить факторы, влияющие на реакционную способность Л^Л-диадкид-.С- (пиридин-2-ил)мочевин.
5. Предложить механизмы исследуемых превращений Л,Л-диалкил-Л'-(пиридин- 2-ил)мочевин в продукты реакции.
6. Рассмотреть пути дальнейших превращений функционализированных пиридин- 2-илмочевин.
...

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Курсовые Статьи Диплом Рязань

Заключение

Установлено, что при микроволновой или термической активации N,N- диалкил-У-(пиридин-2-ил)мочевины способны выступать в роли «скрытых» изоцианатов.
Найдено, что при нагревании спиртового раствора ^^диалкил-У-(пиридин- 2-ил)мочевин в микроволновом реакторе образуются соответствующие N- (пиридин-2-ил)карбаматы.
Показано, что ^^диметил-У-(пиридин-2-ил)замещенные мочевины вступают во взаимодействие с арил- и алкиламинами с образованием N-(арид)- или ^(алкил)-У-(пиридин-2-ил)-мочевин.
Установлена взаимосвязь между NH-кислотностью ^^диметил-У- (пиридин-2-ил)замещенных мочевин и их склонностью к образованию изоцианатов.
Обнаружено, что реакция N,N-диметил-N'-(пиридин-2-ил)замещенных мочевин с этиловым эфиром антраниловой кислоты протекает с образованием 3- (пиридин-2-ил)хиназолин-2,4(Ш,3Я)-дионов без применения дополнительных реагентов и катализаторов.
Выяснено, что этил 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензо[^]тиофен-3-
карбоксилат вступает во взаимодействие с 1,1-диметил-3-(4-метилпиридин-2- ил)мочевиной, однако реакция в указанном случае останавливается на стадии образования мочевины. Тем не менее, под действием основания трет-бутоксида натрия можно получить продукты циклоконденсации.
Показано, что N-оксиды ^^диалкил-У-(пиридин-2-ил)мочевин также могут выступать в качестве «скрытых» изоцианатов в реакции со спиртами и алифатическими и ароматическими аминами.

Литература

El-Naggar, M. Pyridine-Ureas as Potential Anticancer Agents: Synthesis and In Vitro Biological Evaluation / M. El-Naggar et al. // Molecules. - 2018. - Vol. 23. - № 6.
1459.
Eldehna, W.M. Synthesis and in vitro anticancer activity of certain novel 1-(2- methyl-6-arylpyridin-3-yl)-3-phenylureas as apoptosis-inducing agents / W.M. Eldehna et al. // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2019. - Vol. 34. - № 1. - P. 322-332.
Trivedi, P. Design, synthesis, biological evaluation and molecular docking study of arylcarboxamido piperidine and piperazine-based hydroxamates as potential HDAC8 inhibitors with promising anticancer activity / P. Trivedi et al. // Eur. J. Pharm. Sci. 2019.
Vol. 138. - 105046.
Geyl, K.K. Synthesis, Structure, and Antiproliferative Action of 2-Pyridyl Urea- Based Cu(II) Complexes / K.K. Geyl et al. // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10. - № 2. - 461.
Boulahjar, R. Advances in tetrahydropyrido[1,2-a]isoindolone (valmerins) series: Potent glycogen synthase kinase 3 and cyclin dependent kinase 5 inhibitors / R. Boulahjar et al. // Eur. J. Med. Chem. 2015. Vol. 101. P. 274-287.
Ouach, A. Novel optimization of valmerins (tetrahydropyrido[1,2-a]isoindolones) as potent dual CDK5/GSK3 inhibitors / A. Ouach et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - Vol. 115. - P. 311-325.
Lei, F. Design, synthesis, biological evaluation and docking studies of novel 2- substituted-4-morpholino-7,8-dihydro-5H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidine derivatives as dual PI3Ka/mTOR inhibitors / F. Lei et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - Vol. 116. - P. 27-35.
El-Damasy, A.K. Design, synthesis, in-vitro antiproliferative activity and kinase profile of new picolinamide based 2-amido and ureido quinoline derivatives / A.K. El- Damasy et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 101. - P. 754-768.
Lim, J. Discovery of 1-(1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl)urea Inhibitors of Extracellular Signal-Regulated Kinase (ERK) for the Treatment of Cancers / J. Lim et al.
// J. Med. Chem. - 2016. - Vol. 59. - № 13. - P. 6501-6511.
Daniele, G. Phase I dose-finding study of golvatinib (E7050), a c-Met and Eph receptor targeted multi-kinase inhibitor, administered orally QD to patients with advanced solid tumors. / G. Daniele et al. // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - P. 30303030.
Kwak, E.L. 484 Treatment of advanced solid tumors with golvatinib (E7050) in combination with lenvatinib (E7080) / E.L. Kwak et al.// Eur. J. Cancer. - 2014. - Vol. 50. - P. 158.
Doi, T. Results of Phase 1 Studies of Golvatinib (E7050), A c-Met and EPH Receptor-Targeted Multi-Kinase Inhibitor / T. Doi // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23. - P. xi26.
Nakazawa, Y. Multitargeting strategy using lenvatinib and golvatinib: Maximizing anti-angiogenesis activity in a preclinical cancer model / Y. Nakazawa et al. // Cancer Sci. - 2015. - Vol. 106. - № 2. - P. 201-207.
Fairhurst, R.A. Discovery of Roblitinib (FGF401) as a Reversible-Covalent Inhibitor of the Kinase Activity of Fibroblast Growth Factor Receptor 4 / R.A. Fairhurst et al. // J. Med. Chem. - 2020. - Vol. 63. - № 21. - P. 12542-12573.
Zhang, Y.-H. S1PR2 inhibitors potently reverse 5-FU resistance by downregulating DPD expression in colorectal cancer / Y.-H. Zhang et al. // Pharmacol. Res. - 2020. - Vol. 155. - 104717.
... всего 208 источников