Тема: Исследование механизмов проэпилептического действия цефалоспориновых антибиотиков

Многие современные антибиотики могут проявлять нейротоксические свойства, в частности приводить к возникновению судорожных состояний. Подобные побочные эффекты особенно характерны для бета-лактамных антибиотиков, включающих в себя пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобакты. Эти антибиотики широко применяются при бактериальных инфекциях и являются наиболее многочисленной группой антибактериальных средств по количеству применяемых в клинике препаратов. При этом на долю бета-лактамных антибиотиков приходится больше половины сообщений о нейротоксических побочных эффектах антимикробных препаратов у пациентов [Cock, 2015].
Цефалоспорины являются антибиотиками широкого спектра действия и часто назначаются при таких бактериальных инфекциях, как пневмония, перитонит, бактериальный менингит, инфекции костей и суставов. С появлением цефалоспоринов первого поколения сообщается об их нейротоксичности, одним из проявлений которой могут быть эпилептические приступы. Пожилой возраст и почечная недостаточность являются факторами риска возникновения проэпилептического эффекта, также к появлению симптомов эпилепсии может приводить превышение дозировки антибиотика. Примерно в трети описанных случаев нейротоксичности цефалоспоринов возникали клонические спазмы мышц, в более 10% случаев наблюдались явные судорожные припадки и примерно такое же количество случаев характеризовались неконвульсивным эпилептическим статусом, видимым на ЭЭГ [Grill and Maganti, 2008].
В целом, механизм проэпилептического действия цефалоспоринов остается малоизученным. В настоящее время считается, что цефалоспорины приводят к возникновению судорожного состояния благодаря своей способности конкурентно связываться с ГАМКа-рецепторами и блокировать тормозное действие ГАМК, что приводит к возникновению эпилептических симптомов [Sugimoto et al., 2003]. В то же время, непосредственных свидетельств в пользу участия данного механизма в генерации судорожной активности не публиковалось. Также есть основания считать, что данный механизм - не единственный, который следует принимать во внимание в исследовании эпилептогенного действия этих веществ: существует ряд свидетельств влияния антибиотиков на другие рецепторные системы. Например, цефтриаксон - антибиотик III поколения цефалоспоринового ряда широкого спектра действия, увеличивает уровень экспрессии транспортера глутамата GLT1 [Jelenkovic et al., 2008].
Целью данного исследования является изучение влияния цефалоспориновых антибиотиков на ГАМК-опосредованную синаптическую передачу в головном мозге.
Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:
• описать эффекты цефалоспоринов на вызванные тормозные постсинаптические токи (вТПСТ) в переживающих срезах энторинальной коры и гиппокампа крысы;
• определить концентрации цефалоспоринов, необходимых для эффективного блокирования тормозной синаптической передачи в срезах коры головного мозга крысы;
• исследовать непосредственный блокирующий эффект различных цефалоспоринов (цефтриаксона и цефепима) на ГАМКа-рецепторы изолированных нейронов энторинальной коры головного мозга крысы.
Купить

Выводы
1. Цефалоспорины эффективно блокируют вызванные тормозные постсинаптические токи в миллимолярных концентрациях (оцененные концентрации полумаксимального ингибирования составили 2.0 ± 0.1 мМ для цефтриаксона и 1.6 ± 0.1 мМ для цефепима).
2. Цефепим и цефтриаксон по-разному влияют на кинетику спада в ТПСТ: цефепим, в отличие от цефтриаксона, значительно замедляет инактивацию тока.
3. Разные представители цефалоспоринов могут иметь отличающиеся механизмы ингибирования ГАМКа-рецепторов. Цефепим является конкурентным антагонистом, а цефтриаксон неконкурентным.
Купить