Определение липофильности ингибиторов карбоангидразы

Содержание

Аннотация 2
Введение 6
1 Литературный обзор 7
1.1 Понятие липофильности (гидрофобности) 7
1.2 Методы определения липофильности 9
1.2.1 Экспериментальное определение коэффициента распределения в системе «н-октанол - вода» 9
1.2.2 Хроматографические методы в оценке гидрофобности 10
1.2.3 Расчетные способы определения липофильности 13
1.3 Карбоангидраза и её биологическая роль 18
1.4 Ингибиторы карбоангидразы 20
2 Экспериментальная часть 29
2.1 Реагенты и оборудование 29
2.2 Объекты исследования 29
2.3 Методика проведения эксперимента 30
3 Обсуждение результатов 32
Заключение 40
Список используемой литературы 41

Введение

Разработка новых кандидатов в лекарственные препараты - очень дорогостоящий процесс, требующий времени и усилий. Следовательно, существует острая необходимость в разработке новых методов, способных быстро и более точно предсказывать важные фармакокинетические свойства лекарств перед их синтезом. Постоянная потребность в новых и улучшенных лекарствах привела к внедрению множества новых технологий в фармацевтической промышленности.
Разработка ингибиторов карбоангидразы - перспективный метод для лечения многих заболеваний, например, рака груди, глаукомы, сахарного диабета и многих других. По этой причине в данном обзоре будут рассмотрены основные хроматографические методы, которые могут применяться для проведения лабораторных исследований ингибиторов карбоангидраз, таких проницаемость, метаболическая стабильность, коэффициент распределения.
Цель работы: определение экспериментальных значений липофильности для производных тетрагидроизохинолинов.
Задачи работы:
1. Снять УФ-спектры исследуемых соединений.
2. Определить факторы удерживания при различном соотношении метанол- вода.
3. По уравнению для расчета гидрофобности рассчитать эти значения для анализируемых соединений.
4. Сопоставить полученные экспериментальные значения с рассчитанными квантово-химическим методом.
5. Исследовать возможные корреляции липофильности с ингибирующей способностью тетрагидроизохинолинов.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

Заключение

В ходе данной бакалаврской работы была достигнута цель, а также выполнены поставленные задачи. По проделанной исследовательской работе можно сделать следующие выводы:
• Сняты спектры поглощения впервые синтезированных производных тетрагидроизохинолинов. Максимум поглощения веществ лежит в диапазоне длин волн от 260 до 280 нм.
• Исследовано хроматографическое поведение ингибиторов карбоангидразы в ОФ-варианте ВЭЖХ с элюентом метанол-вода при их разном соотношении. Определены факторы удерживания.
• По уравнению для расчета гидрофобности определены параметры гидрофобности для 5 соединений. Все значения соответствуют правилу Липинского.
• В программе Maestro, модуль QuickProp, рассчитаны значения гидрофобности для исследованных в работе соединений. В целом, наблюдается согласование расчетных и экспериментальных значений.
• Сопоставление ингибирующей активности по отношению к СА II, СА IX и СА XII рассмотренных соединений с параметрами гидрофобности показывает, что наблюдается закономерность в увеличении ингибирующей способности для соединений с более высокими параметрами гидрофобности. Безусловно, зависимость ингибирующей способности от структуры и свойств молекулы более сложна и многофакторна и требует дополнительного исследования.

Литература

1 Ахназарова С.А. Оптимизация эксперимента в химии и химической технологии / Ахназарова С.А., Кафаров В.В. // М. ВШ. - 1985. - С. 327
2 Крылов Е.Н. Кислотность арилсульфониламидов как функция квантовохимических параметров атома сульфамидного азота / Крылов Е.Н., Вирзум Л.В. // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2019. - С. 527 - 531.
3 Klimov V. V., Baranov S. V. Bicarbonate requirement for the wateroxidizing complex of photosystem II // Biochim. et biophys. acta. - 2001. -Vol. 45. - P. 187-196.
4 Stemler A. J. The case for chloroplast thylakoid carbonic anhydrase // Physiol. Plant. - 1997. -Vol. 20. - P. 348-3535
5 Bicarbonate may be required for ligation of manganese in the oxygen-evolving complex of Photosystem / Klimov V.V., Hulsebosch R. J., Allakhverdiev S. I. et al. //Biochemistry. - 1997. -Vol. 35 - P. 16277-16281.
6 Крылов Е.Н., Газофазная кислотность арилсульфонамидов. / Крылов Е.Н., Вирзум Л.В., Сергеева Г.А // European multi science journal. • 2018. -Vol. 21. P. 22 - 25.
7 Stemler A. J. The case for chloroplast thylakoid carbonic anhydrase. // Biochim. et biophys. acta. - 2001. - Vol -2. - P. 187-196.
8. Avron M. E nergy transduction in chloroplasts // Annu. Rev. Biochem. - 1977. -Vol 1. - P. 143-155.
9. The photosystem Il-associated Cah3 in Chl Underwood C., Gould M. J. Modulation of proton efflux from chloroplasts in the light by external pH. / Shutova T., Kenneweg H., Buchta J. et al. // Arch. Biochem. and Biophys. - 1980. - Vol. 10. - P. 241-246.
10. Lipinski C. A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy et al. // Adv. DrugDeliv. Rev. - 2001. - Vol. 46, № 3. - P. 3-26
11. Waring M. J. Lipophilicity in drug discovery // Expert opin drug discov. • 2010. - Vol. 5. - P. 235-248
12. ValkoK. The influence of lipophilicity in drug discovery and design // J. Chromatogr. A. 2004. - Vol- 37. -P. 299-310.
13. И.А. Кировская. Экспериментальное определение и моделирование физико-химических свойств малых биологически активных молекул посредством оценки параметров липофильности. / И.А. Кировская,А.С Фисюк. // Автореферат на соискание ученой степени кандидата химических наук. - Омск. - 2013. - T.14 -
14. Е.Н. Шаповалова. Хроматографические методы анализа. / Е.Н. Шаповалова, Пирогов А.В. // Учебно - методическое пособие для специального курса. - 2007. Vol 57.P. 64 - 67 с.
15. Mrkvickova Z. Determination of lipophilicity of novel potential antituberculotic agents using HPLC on monolithic stationary phase and theoretical calculations / Z. Mrkvickova, P. Kovarikova, S. Balikova et al. // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2008. - Vol. 48. • №. 2. - P. 310-314.
...