Оптимизация производства под выпуск препарата «Нитроглицерина, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл»
|
Введение
1 Теоретическая часть 7
1.1. Физико-химические свойства нитроглицерина 7
1.2. Производство нитроглицерина 8
1.3. Механизм образования нитроглицерина 9
1.4. Промышленное получение нитроглицерина методом Нобеля 10
1.5. Промышленное производство нитроглицерина непрерывной
производственной линии 14
1.6. Непрерывное производство нитроглицерина по методу Рачинского 18
1.7. Непрерывное производство нитроглицерина по методу Биацци 20
1.8. Инжекторный метод получения нитроглицерина 24
1.9. Утилизация отходов производства нитроглицерина 28
1.10. Устройство для производства нитроглицерина 33
1.11. Нитроглицерин, как лекарственный препарат 35
2. Технологическая часть 37
2.1. Лекарственный препарат «Нитроглицерин, концентрат для приготовления
раствора для инфузий, 1 мг/мл» 37
2.1.1. Фармакологические свойства препарата 37
2.1.2. Показания к применению 37
2.1.3. Способ применения и дозы 37
2.1.4. Побочные действия 39
2.1.5. Особые указания 39
2.1.6. Форма выпуска 39
2.2. Основные принципы и особенности работы производства стерильных
лекарственных средств (ПСЛС) 40
2.3. Требования к воде для инъекций 42
2.4. Производственное оборудование производства стерильных
лекарственных средств 46
2.5. Изучения технологии приготовления концентрата нитроглицерина для
инфузий 48
2.6. Краткое описание технологии 52
2.1. Технологический процесс получения фармацевтической субстанции- смеси «Нитроглицерин с глюкозой для приготовления стерильных лекарственных форм» 53
2.7.1. Подготовка сырья 53
2.7.2. Получение раствора нитроглицерина в этилацетате 53
2.7.3. Получение влажного полупродукта «Нитроглицерин с глюкозой».... 54
2.7.4. Сушка влажного полупродукта 54
2.7.5. Фасовка и упаковка готового продукта 55
2.8. Лабораторные испытания 56
2.8.1. Приготовления препарата «Нитроглицерин, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1мг/мл» в лабораторных условиях . .. 56
2.8.2. Изучение стабильности препарата 58
2.9. Подбор реактора и привода мешалки 62
2.9.1. Расчет реактора 62
2.9.2. Выбор типа и мощности привода мешалок 63
2.10. Получение и подсоединения дополнительного оборудования 65
2.11. Процесс получения промышленной серии 66
2.11.1. Подготовка сырья 67
2.11.2. Расчет загрузки нитроглицерина, натрия хлорида и калия
дигидрофосфата 68
2.11.3. Приготовление и фильтрация раствора 70
2.11.4. Мойка и стерилизация пустых ампул 75
2.11.5. Наполнение и запайка ампул 76
2.11.6. Визуальный контроль ампул 78
2.12. Требования к готовой продукции 79
2.12.1. Показатели «нитроглицерина» и требования к ним 79
2.12.2. Аналитические методы определение показателей 80
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 87
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ И ИСТОЧНИКОВ 88
ПРИЛОЖЕНИЕ
1 Теоретическая часть 7
1.1. Физико-химические свойства нитроглицерина 7
1.2. Производство нитроглицерина 8
1.3. Механизм образования нитроглицерина 9
1.4. Промышленное получение нитроглицерина методом Нобеля 10
1.5. Промышленное производство нитроглицерина непрерывной
производственной линии 14
1.6. Непрерывное производство нитроглицерина по методу Рачинского 18
1.7. Непрерывное производство нитроглицерина по методу Биацци 20
1.8. Инжекторный метод получения нитроглицерина 24
1.9. Утилизация отходов производства нитроглицерина 28
1.10. Устройство для производства нитроглицерина 33
1.11. Нитроглицерин, как лекарственный препарат 35
2. Технологическая часть 37
2.1. Лекарственный препарат «Нитроглицерин, концентрат для приготовления
раствора для инфузий, 1 мг/мл» 37
2.1.1. Фармакологические свойства препарата 37
2.1.2. Показания к применению 37
2.1.3. Способ применения и дозы 37
2.1.4. Побочные действия 39
2.1.5. Особые указания 39
2.1.6. Форма выпуска 39
2.2. Основные принципы и особенности работы производства стерильных
лекарственных средств (ПСЛС) 40
2.3. Требования к воде для инъекций 42
2.4. Производственное оборудование производства стерильных
лекарственных средств 46
2.5. Изучения технологии приготовления концентрата нитроглицерина для
инфузий 48
2.6. Краткое описание технологии 52
2.1. Технологический процесс получения фармацевтической субстанции- смеси «Нитроглицерин с глюкозой для приготовления стерильных лекарственных форм» 53
2.7.1. Подготовка сырья 53
2.7.2. Получение раствора нитроглицерина в этилацетате 53
2.7.3. Получение влажного полупродукта «Нитроглицерин с глюкозой».... 54
2.7.4. Сушка влажного полупродукта 54
2.7.5. Фасовка и упаковка готового продукта 55
2.8. Лабораторные испытания 56
2.8.1. Приготовления препарата «Нитроглицерин, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1мг/мл» в лабораторных условиях . .. 56
2.8.2. Изучение стабильности препарата 58
2.9. Подбор реактора и привода мешалки 62
2.9.1. Расчет реактора 62
2.9.2. Выбор типа и мощности привода мешалок 63
2.10. Получение и подсоединения дополнительного оборудования 65
2.11. Процесс получения промышленной серии 66
2.11.1. Подготовка сырья 67
2.11.2. Расчет загрузки нитроглицерина, натрия хлорида и калия
дигидрофосфата 68
2.11.3. Приготовление и фильтрация раствора 70
2.11.4. Мойка и стерилизация пустых ампул 75
2.11.5. Наполнение и запайка ампул 76
2.11.6. Визуальный контроль ампул 78
2.12. Требования к готовой продукции 79
2.12.1. Показатели «нитроглицерина» и требования к ним 79
2.12.2. Аналитические методы определение показателей 80
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 87
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ И ИСТОЧНИКОВ 88
ПРИЛОЖЕНИЕ
Постановлением Правительства Российской Федерации от 17.02.2011г. №91 принято решение о переходе российской фармацевтической и медицинской промышленности на инновационную модель развития. В стране действует программа «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности РФ на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» Достижение поставленных целей стало возможным с внедрением в отечественную практику международных стандартов, на которых базируется фармацевтическое производство, фармацевтическая наука и медицина. Одним из таких стандартов является правила GMP (Good Manufacturing Practice - надлежащая производственная практика).
С внедрением в России правил производства GMP заводы, не отвечающие стандартам GMP, были закрыты или их деятельность временно приостановлена, и на российский рынок пошел большой поток импортных препаратов.
После введения санкций для России, Правительством РФ проводится стратегия на импорт замещение и производство всех необходимых лекарственных средствах на территории РФ. Одним из таких лекарственных препаратов является «Нитроглицерин, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1мг/мл» (далее по тексту «Нитроглицерин»). Данный препарат является лучшим выбором от снятия симптомов некоторых сердечно-сосудистых заболеваний (стенокардия).
Сердечно-сосудистые заболевания лидируют с точки зрения смертности в нашей стране, поэтому особое внимание уделяется производству медикаментов этой категории. Нитроглицерин - это прекрасное средство для лечения нестабильной и вазоспастической стенокардии, острого коронарного синдрома, острой левожелудочковой недостаточности, а также спазма коронарных артерий. Дискинезия пищевода, желчные колики, спастическая дискинезия кишечника, функциональные холецистопатии, острый панкреатит - все это также показания к использованию нитроглицерина. Преимущество препарата в том, что он быстро всасывается и пациент может почувствовать целительное действие уже после первой минуты применения нитроглицерина.
На данный момент в России нет предприятий, которые производят препарат «Нитроглицерин» в промышленных объемах, но есть возможность его производства на базе производственной площадки предприятия ООО «ОЗОН». Для моделирования способа получения препарата в промышленных условиях, необходимо было получить «Нитроглицерин» в лабораторных условиях. Полученный в лаборатории «Нитроглицерин» был исследован на стабильность препарата в ходе хранения на заявленный срок годности.
Объект исследования. Объектом исследования является установка (реактор), подходящая для промышленного производства лекарственного препарата «Нитроглицерин». Ввиду своей неустойчивости исходного сырья (нитроглицерина) и его способности взрываться, необходимо подобрать оборудование, которое обеспечит возможность безопасного приготовления препарата на протяжении всего времени производства.
Предмет исследования. Предметом исследования работы является технологическая схема получения лекарственного препарата «Нитроглицерин, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл».
Цель работы - оптимизация существующей технологической схемы производства на базе предприятия ООО «ОЗОН» под выпуск препарата «Нитроглицерин».
Задачи работы:
• Проверить стабильность препарата в течение года, двух и трех лет в условиях естественного и ускоренного хранения;
• Изучить влияния условий розлива раствора (с азотной защитой и без азотной защиты) на стабильность препарата с помощью физико-химических, химических и микробиологических методов анализа;
• Смоделировать оптимальную технологическую схему получения «Нитроглицерина»;
Подобрать реактор и мешалку для приготовления лекарственного препарата;
• Модернизировать уже имеющуюся технологическую схему, путем включения в нее подобранного оборудования;
• Принять участие в производстве промышленной серии лекарственного препарата.
Объем магистерской работы составляет 91 страницы, используется 25 источников, в том числе 5 иностранных источников.
С внедрением в России правил производства GMP заводы, не отвечающие стандартам GMP, были закрыты или их деятельность временно приостановлена, и на российский рынок пошел большой поток импортных препаратов.
После введения санкций для России, Правительством РФ проводится стратегия на импорт замещение и производство всех необходимых лекарственных средствах на территории РФ. Одним из таких лекарственных препаратов является «Нитроглицерин, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1мг/мл» (далее по тексту «Нитроглицерин»). Данный препарат является лучшим выбором от снятия симптомов некоторых сердечно-сосудистых заболеваний (стенокардия).
Сердечно-сосудистые заболевания лидируют с точки зрения смертности в нашей стране, поэтому особое внимание уделяется производству медикаментов этой категории. Нитроглицерин - это прекрасное средство для лечения нестабильной и вазоспастической стенокардии, острого коронарного синдрома, острой левожелудочковой недостаточности, а также спазма коронарных артерий. Дискинезия пищевода, желчные колики, спастическая дискинезия кишечника, функциональные холецистопатии, острый панкреатит - все это также показания к использованию нитроглицерина. Преимущество препарата в том, что он быстро всасывается и пациент может почувствовать целительное действие уже после первой минуты применения нитроглицерина.
На данный момент в России нет предприятий, которые производят препарат «Нитроглицерин» в промышленных объемах, но есть возможность его производства на базе производственной площадки предприятия ООО «ОЗОН». Для моделирования способа получения препарата в промышленных условиях, необходимо было получить «Нитроглицерин» в лабораторных условиях. Полученный в лаборатории «Нитроглицерин» был исследован на стабильность препарата в ходе хранения на заявленный срок годности.
Объект исследования. Объектом исследования является установка (реактор), подходящая для промышленного производства лекарственного препарата «Нитроглицерин». Ввиду своей неустойчивости исходного сырья (нитроглицерина) и его способности взрываться, необходимо подобрать оборудование, которое обеспечит возможность безопасного приготовления препарата на протяжении всего времени производства.
Предмет исследования. Предметом исследования работы является технологическая схема получения лекарственного препарата «Нитроглицерин, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл».
Цель работы - оптимизация существующей технологической схемы производства на базе предприятия ООО «ОЗОН» под выпуск препарата «Нитроглицерин».
Задачи работы:
• Проверить стабильность препарата в течение года, двух и трех лет в условиях естественного и ускоренного хранения;
• Изучить влияния условий розлива раствора (с азотной защитой и без азотной защиты) на стабильность препарата с помощью физико-химических, химических и микробиологических методов анализа;
• Смоделировать оптимальную технологическую схему получения «Нитроглицерина»;
Подобрать реактор и мешалку для приготовления лекарственного препарата;
• Модернизировать уже имеющуюся технологическую схему, путем включения в нее подобранного оборудования;
• Принять участие в производстве промышленной серии лекарственного препарата.
Объем магистерской работы составляет 91 страницы, используется 25 источников, в том числе 5 иностранных источников.
В работе был исследован препарат «Нитроглицерин, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл» в двух вариантах приготовления (асептика с газовой защитой и асептика без газовой защиты) объемом 1 литр в каждом из вариантов. Была изучена стабильность полученного препарата в естественных условиях хранения и условиях ускоренного старения и показано, что препарат стабилен в оригинальной упаковке на протяжении 3 лет при температуре не выше 25 о С без замораживания. Был выбран вариант приготовления препарата «Нитроглицерин» без газовой защиты в асептических условиях.
Показано, что требуется установка дополнительного оборудования - реактора с мешалкой. Оптимизирована существующая технологическая схема реакторов на базе предприятия ООО «ОЗОН» с новым оборудованием для получения лекарственного препарата «Нитроглицерин, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл» и производства промышленных серий.
Осуществлен выпуск промышленной серии лекарственного препарата «Нитроглицерин, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл». Количество годных ампул составило 101500 штук объемом 10 мл, которые в дальнейшем были выпущены в виде серии готовой продукции объемом 10150 упаковок.
Показано, что требуется установка дополнительного оборудования - реактора с мешалкой. Оптимизирована существующая технологическая схема реакторов на базе предприятия ООО «ОЗОН» с новым оборудованием для получения лекарственного препарата «Нитроглицерин, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл» и производства промышленных серий.
Осуществлен выпуск промышленной серии лекарственного препарата «Нитроглицерин, концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл». Количество годных ампул составило 101500 штук объемом 10 мл, которые в дальнейшем были выпущены в виде серии готовой продукции объемом 10150 упаковок.