СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-(ТИОФЕН-2-ИЛ)ИМИНО-3Я-ФУРАН-2-ОНОВ

ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА 1. ПОСЛЕДНИЕ ДОСТИЖЕНИЯ В ХИМИИ И-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ИМИНО-3Н-ФУРАН-2-ОНОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР) 10
1. 1. Получение И-замещенных 3-имино-ЗН-фуран-2-онов 10
1.1.1. Методы синтеза на основе введения имино(гидразоно)функции в
фурановое кольцо 10
1.1.2. Построение фуранового цикла с К-иминогруппой в положении 3 13
1. 2. Химические свойства И-замещенных 3-имино(гидразоно)-ЗН-фуран-
2-онов 15
1.2.1. Взаимодействие И-замещенных 3-имино(гидразоно)-3Н-фуран-2-онов с
мононуклеофильными реагентами 15
1.2.2. Взаимодействие И-замещенных 3-имино(гидразоно)-3Н-фуран-2-онов с
бифункциональными реагентами 16
1.2.3. Внутримолекулярные рециклизации И-замещенных 3-гидразоно-3Н-
фуран-2-онов 18
1.2.4. Взаимодействие И-замещенных 3-гидразоно-3Н-фуран-2-онов с
трифенилфосфоранами 19
ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 3-
ТИЕНИЛИМИНО-3Н-ФУРАН-2-ОНОВ (ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ) 21
2. 1. Синтез исходных 3-тиенилимино-ЗН-фуран-2-онов 23
2.1.1. Синтез 2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот 24
2.1.2. Синтез замещенных 2-аминотиофенов Гевальда 25
2.1.3. Синтез замещенных 4-оксо-2-тиениламинобут-2-еновых кислот 25
2.1.4. Синтез (Е)-3-тиенилимино-3Н-фуран-2-онов внутримолекулярной циклизацией замещенных 4-(гет)арил-4-оксо-2-тиениламинобут-2-еновых
кислот 31
2. 2. Химические свойства 3-тиенилимино-ЗН-фуран-2-онов 33
2.2.1. Гидролиз З-тиенилимино-ЗН-фуран-2-она 34...
Купить

Актуальность темы. Одной из фундаментальных проблем органической химии является синтез новых соединений, имеющих практическое применение, в том числе, в качестве лекарственных препаратов. В то же время современная медицина имеет постоянную потребность в появлении новых лекарств. Эта проблема связана с созданием новых методов синтеза функционализированных и способных к дальнейшей модификации соединений, включающих в свою структуру фармакофорные группы и фрагменты. С этой точки зрения значительный интерес представляют 3-имино-3Я-фуран-2-оны благодаря наличию в их структуре нескольких электронодефицитных атомов, легкости раскрытия фуранового кольца и возможности введения в молекулу различных фармакофорных или дополнительно функционализированных групп в качестве заместителей при иминном атоме азота, а также в пятом положении фуранового кольца. Одной из таких групп может выступать 2-аминотиофен Гевальда по нескольким причинам: во-первых, как показывает анализ литературных данных количество исследований в области поиска биологически активных соединений среди веществ, полученных на основе аминотиофена Гевальда с каждым годом возрастает, а среди продуктов превращений найдены вещества, обладающие различными видами активности; во-вторых, аминотиофены Г евальда всегда несут в своей структуре дополнительную электронодефицитную группу в третьем положении; кроме этого, возможно создание большой библиотеки аминотиофенов по реакции Гевальда из легкодоступных соединений в одностадийном синтезе. В связи с этим, работа в области синтеза и изучения химических свойств высоко реакционноспособных гетероциклов иминофуранового ряда, содержащих в своей структуре фрагмент аминотиофена Гевальда и получение на их основе биологически активных веществ является актуальной.
Степень разработанности темы исследования. К настоящему времени существует ограниченное количество работ в области 3-имино-3Я-фуран-2-онов, выполненных преимущественно сотрудниками Пермского университета и посвященных в основном синтезу изучаемых гетероциклов. В настоящей работе проведены исследования, касающиеся превращений 3-тиенилимино-3Я-фуран-2- онов с наиболее доступным набором нуклеофильных реагентов, что позволяет на основе результатов данной работы и результатов, полученных ранее в полной мере предсказывать направление тех или иных реакций и структуру конечных продуктов.
Цель работы. Основной целью работы было изучение возможностей 3- тиенилимино-3Я-фуран-2-онов в синтезе биологически активных соединений. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: 1) разработка методов синтеза широкого ряда 3-тиенилимино-3Я-фуран-2-онов простыми, доступными и легко воспроизводимыми методами; 2) изучение химических свойств, полученных 3-тиенилимино-3Я-фуран-2-онов в реакциях с ОН, НИ, СИ нуклеофильными реагентами и продуктов их превращений; 3) проведение первичных биологических испытаний полученных веществ с целью поиска биологически активных соединений.
Научная новизна. Впервые осуществлен синтез 3-тиенилимино-3Я-фуран-2- онов внутримолекулярной циклизацией 4-оксо-2-(тиофен-2-ил)аминобут-2- еновых кислот. Установлено, что в реакциях с ОН и НН нуклеофилами 3- тиенилимино-3Н-фуран-2-оны выступают в качестве ацилирующих агентов, приводя к единственным продуктам атаки нуклеофила по лактонному карбонилу фуранового цикла - соответствующим производным 4-оксо-2-(тиофен-2- ил)аминобут-2-еновых кислот. Показано, что взаимодействие 3-тиенилимино-3Н- фуран-2-онов с широким рядом гидразинов приводит к продуктам рециклизации - пиридазинонам. Впервые показано, что взаимодействие с эфирами и амидами цианоуксусной кислоты может протекать с образованием трех продуктов реакции при использовании различных условий, в том числе дополнительно задействовав в последовательном каскаде циклизаций сложноэфирную или нитрильную группу в третьем положении тиофена. Проведена оптимизация последней реакции, которая позволяет в зависимости от условий получать любое из требуемых веществ, а также показаны потенциальные возможности модификации полученных продуктов. При проведении биологических испытаний рядов полученных соединений на такие виды активности как: антицицептивная, противовоспалительная, противомикробная, гипогликемическая обнаружены вещества, не уступающие препаратам, используемым в медицине. Впервые, установлена математическая зависимость антицицептивной активности ряда 4- оксо-2-(тиофен-2-ил)аминобут-2-еновых кислот от их структуры.
Теоретическая и практическая значимость работы. Установлены основные направления реакций 3-тиенилимино-3Я-фуран-2-онов с
нуклеофильными реагентами, что позволяет прогнозировать строение продуктов аналогичных превращений. Разработаны легко воспроизводимые и масштабируемые методы синтеза неописанных ранее: 4-оксо-2-тиениламинобут-2- еновых кислот, 3-тиенилимино-3Я-фуран-2-онов, алкиловых эфиров 4-арил-4- оксо-2-(тиофен-2-иламино)бут-2-еновых кислот, У-замещенных амидов 4-арил-4- оксо-2-(тиофен-2-иламино)бут-2-еновых кислот, 5-арил-5-гидрокси-3-(тиофен-2- иламино)-1,5-дигидро-2У-пиррол-2-онов, 6-арил-4-(тиофен-2-иламино)пиридазин- 3 (2У)-онов, производных 5-амино-2-оксопирроло [ 1,2-а]тиено [3,2-е]пиримидин-3 - карбоновых кислот, производных 2-амино-4-оксо-1-(тиофен-2-ил)пиррол-3- карбоновых кислот, производных 4,7-диоксо-4,5,7,8-тетрагидропирроло[1,2- а]тиено[3,2-е]пиримидин-3-карбоновых кислот. Обнаружены вещества,
обладающие различными видами биологической активности, которые были запатентованы, а ряд патентов был коммерциализирован(номера регистрации лицензионных договоров и договора об отчуждении исключительного права в федеральной службе интеллектуальной собственности, патентов и товарных знаков № РД0149350 и № РД0149390 от 06.06.2014, № РД0087164 от 19.09.2011, № РД0088484 от 12.10.2011, № РД0165701 от 23.01.2015)...
Купить