Помощь студентам в учебе
Синтез и гетероциклизация 2-алкенил(нропаргил)сульфанил-4(ЗД)-пиримидинонов
|
РЕФЕРАТ
ВВЕДЕНИЕ 8
1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 11
1.1 Применение производных урацила 11
1.2 Синтез 2-тиоурацила 12
1.3 Функционализация пиримидинового кольца 20
1.4 Синтез S-производных 2-тиоурацилов и их дальнейшее
алкилирование 23
1.5 Г етероциклизация S-непредельных производных 2-тиоурацилов 27
1.6 Изомеризация S-пропаргильных производных 2-тиоурацилов 34
2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 36
2.1 Синтез S-производных 2-тиоурацилов 36
2.2 Исследование S-алкильных производных 2-тиоурацилов методом
ЯМР 1Н 40
2.3 Реакции S-пропаргильных производных 2-тиоурацилов 43
2.3.1 Взаимодействие S-пропаргильных производных 2-тиоурацилов с
кислотами 44
2.3.2 Термическая изомеризация S-пропаргильных производных
2-тиоурацилов 48
2.3.3 Циклизация S-пропаргильных производных 2-тиоурацилов под
действием оснований 51
2.3.4 Взаимодействие S-пропаргильных производных 2-тиоурацилов с
галогенами 52
2.3.4.1 Введение брома в пиримидиновое кольцо 52
2.3.4.2 Взаимодействие с галогенами S-пропаргильных производных
2-тиоурацилов 54
2.3.4.3 Взаимодействие с галогенами гидрогалогенидов
S-пропаргильных производных 2-тиоурацилов 59
2.4 Реакции S-аллильных производных 2-тиоурацилов 61
2.4.1 Взаимодействие S-аллильных производных 2-тиоурацилов с
кислотами 61
2.4.2 Термическая изомеризация S-аллильных производных
2-тиоурацилов 64
2.4.3 Взаимодействие с галогенами S-аллильных производных
2-тиоурацилов 67
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 71
3.1 Синтез S-натриевых солей 2-тиоурацилов 71
3.2 Алкилирование 2-тиоурацилов 71
3.3 Функционализация пиримидинового кольца 73
3.4 Гетероциклизация S-непредельных производных 2-тиоурацилов 73
3.4.1 Г алогенциклизация 73
3.4.2 Г етероциклизация под действием кислот 75
3.4.3 Гетероциклизация под действием оснований 75
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 77
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 78
ABSTRACT 84
ПРИЛОЖЕНИЯ 85
ПРИЛОЖЕНИЕ А 85
ПРИЛОЖЕНИЕ Б 87
ВВЕДЕНИЕ 8
1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 11
1.1 Применение производных урацила 11
1.2 Синтез 2-тиоурацила 12
1.3 Функционализация пиримидинового кольца 20
1.4 Синтез S-производных 2-тиоурацилов и их дальнейшее
алкилирование 23
1.5 Г етероциклизация S-непредельных производных 2-тиоурацилов 27
1.6 Изомеризация S-пропаргильных производных 2-тиоурацилов 34
2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 36
2.1 Синтез S-производных 2-тиоурацилов 36
2.2 Исследование S-алкильных производных 2-тиоурацилов методом
ЯМР 1Н 40
2.3 Реакции S-пропаргильных производных 2-тиоурацилов 43
2.3.1 Взаимодействие S-пропаргильных производных 2-тиоурацилов с
кислотами 44
2.3.2 Термическая изомеризация S-пропаргильных производных
2-тиоурацилов 48
2.3.3 Циклизация S-пропаргильных производных 2-тиоурацилов под
действием оснований 51
2.3.4 Взаимодействие S-пропаргильных производных 2-тиоурацилов с
галогенами 52
2.3.4.1 Введение брома в пиримидиновое кольцо 52
2.3.4.2 Взаимодействие с галогенами S-пропаргильных производных
2-тиоурацилов 54
2.3.4.3 Взаимодействие с галогенами гидрогалогенидов
S-пропаргильных производных 2-тиоурацилов 59
2.4 Реакции S-аллильных производных 2-тиоурацилов 61
2.4.1 Взаимодействие S-аллильных производных 2-тиоурацилов с
кислотами 61
2.4.2 Термическая изомеризация S-аллильных производных
2-тиоурацилов 64
2.4.3 Взаимодействие с галогенами S-аллильных производных
2-тиоурацилов 67
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 71
3.1 Синтез S-натриевых солей 2-тиоурацилов 71
3.2 Алкилирование 2-тиоурацилов 71
3.3 Функционализация пиримидинового кольца 73
3.4 Гетероциклизация S-непредельных производных 2-тиоурацилов 73
3.4.1 Г алогенциклизация 73
3.4.2 Г етероциклизация под действием кислот 75
3.4.3 Гетероциклизация под действием оснований 75
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 77
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 78
ABSTRACT 84
ПРИЛОЖЕНИЯ 85
ПРИЛОЖЕНИЕ А 85
ПРИЛОЖЕНИЕ Б 87
Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений является одной из наиболее динамично развивающихся направлений химической науки, что обусловлено практическим интересом к соответствующим веществам. В настоящее время актуальной является проблема поиска новых потенциальных химиотерапевтических средств, оказывающих антибактериальное и противовирусное действие. Это связано с тем, что номенклатура средств указанного назначения недостаточно широка и не позволяет осуществлять эффективную терапию целого ряда инфекционных заболеваний. В этой связи значительный интерес представляют соединения гетероциклической природы, а в особенности - производные пиримидина.
В целом, для соединений пиримидинового ряда характерен широкий спектр фармакологической активности. В настоящее время целый ряд синтетических аналогов пиримидиновых нуклеозидов находит применение в медицине в качестве эффективных противовирусных, противораковых,
иммуностимулирующих, противовоспалительных и антиоксидантных препаратов. Поэтому разработка методов синтеза новых производных урацила является актуальной проблемой.
Конденсированные пиримидиновые соединения широко применяются в фармацевтической промышленности. Многие биологически активные химически модифицированные пиримидиновые производные являются
функционализированными по С(5)-С(6) двойной связи.
Вместе с тем, практически не исследована функционализация пиримидинового кольца производных 2-тиоурацила. Имеются лишь отдельные исследования по гетероциклизации алкенильных и алкинильных производных 2-тиоурацила. Термические превращения производных 2-тиоурацила изучены недостаточно подробно.
В связи с этим разработка удобных методов функционализации и конденсации пиримидиновых оснований является важной задачей.
Объекты нашего исследования - 6- и 5-замещенные производные
2-тиоурацила, являющиеся компонентом ряда лекарственных средств.
Цель работы:
Целью настоящего исследования является функционализация и гетероциклизация S-непредельных производных тиоурацила, направленная на синтез новых производных урацила, содержащих конденсированные с пиримидиновым ядром частично гидрированные тиазоловые и тиазиновые циклы, которые могут обладать биологической активностью.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
1. Синтез S-натриевых солей 6-метил-, 6-метил-5-этил-, 6-фенил- и 6-трифторметил-2-тиоурацилов.
2. Алкилирование S-натриевых солей 6-метил-, 6-метил-5-этил-, 6-фенил-, 6-трифторметил-2-тиоурацилов и 6-амино-2-тиоурацила бромистым пропаргилом, бромистым аллилом, бромистым пренилом, хлористым металлилом и 2,3- дибромпропеном.
3. Функционализация пиримидинового кольца производных 2-тиоурацила с целью получения 5-замещенных производных 2-тиоурацила
4. Гетероциклизация полученных S-производных 2-тиоурацилов под действием кислот, галогенов, гидроксида калия и нагревания.
Научная новизна.
Впервые изучено взаимодействие производных 6-фенил-2-тиоурацила с галогенпроизводными непредельных углеводородов и показана возможность синтеза новых частично гидрированных тиазолопиримидинов и тиазинопиримидинонов.
Научно-практическая значимость работы:
Осуществлен синтез новых производных 2-тиоурацила: 2-аллилсульфанил-, 2- металлилсульфанил-, 2-пренилсульфанил- и 2-пропаргилсульфанил-6-фенил- 4(3Н)-пиримидинонов, 2-пропаргилсульфанил-6-амино-5-нитрозо-4(3Н)-
пиримидинона, 2-пропаргилсульфанил-5-бром-6-метил-4(3Н)-пиримидинона, 3,7- диметил-6-этил-5-Н-тиазоло [2,3 -Ь]пиримидин- 5-она, 3 -этил-4,6-
диметилпирроло [1,2-а]пиримидин-2(8Н)-она, 3,7-диметил-5-Н-тиазоло [2,3 -
Ь]пиримидин-5-она, 4,6-диметилпирроло[1,2-а]пиримидин-2(8Н)-она, бромида 4- гидрокси-2-пропаргилсульфанил-6-метил-1 -Н-пиримидина, 2-алленилсульфанил- 6-трифторметил-4(3Н)-пиримидинона, иодида (Е)-5-амино-3-(иодометилен)-7-
оксо-2,3,7,8-тетрагидротиазоло[3,2-а]пиримидиния-4, иодида (Е)-6-бром-3-
(иодометилен)-5-метил-7-оксо-2,3,7,8-тетрагидротиазоло[3,2-а]пиримидиния-4, бромида 3-бром-3-дибромметил-7-оксо-5-фенил-2,3,7,8-тетрагидротиазоло[3,2- а]пиримидиния-4, бромида 3,6-дибром-3-дибромметил-7-оксо-5-фенил-2,3,7,8-
тетрагидротиазоло [3,2-а]пиримидиния-4, хлорида 4-гидрокси-6-фенил-2-
металлилсульфанилпиримидиния, бромида 4-гидрокси-6-трифторметил-2-
аллилсульфанилпиримидиния, 2-((3-хлор-3-метилбутил)сульфанил)-6-
(трифторметил)пиримидин-4(3Н)-она, бромида 3-бромметил-3-метил-8Н-7-оксо- 5-фенил-тиазоло[3,2-а] пиримидиния, иодида и бромида 3-иодметил-8Н-7-оксо-5- фенил-тиазоло[3,2-а] пиримидиния, бромида 3-бром-4,4-диметил-6-фенил-8-оксо- 2,3-дигидропиримидо[2,1 -b] [1,3]тиазиния.
Объем и структура работы. Выпускная квалификационная работа общим числом 88 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований,
экспериментальной части, приложения и выводов. Работа содержит 9 таблиц, 71 схему и 24 рисунка. Список цитируемой литературы включает 80 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.
Некоторые результаты приведенных исследований были представлены в виде стенда на выставке научно-технического творчества студентов ЮУрГУ и опубликованы в сборниках научных трудов третьей всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования», IX Всероссийской конференции с международным участием молодых ученых по химии «Менделеев-2015», Всероссийской молодежной конференции-школы «Достижения и проблемы современной химии» и в журнале «Вестник ЮУрГУ. Серия “Химия”».
В целом, для соединений пиримидинового ряда характерен широкий спектр фармакологической активности. В настоящее время целый ряд синтетических аналогов пиримидиновых нуклеозидов находит применение в медицине в качестве эффективных противовирусных, противораковых,
иммуностимулирующих, противовоспалительных и антиоксидантных препаратов. Поэтому разработка методов синтеза новых производных урацила является актуальной проблемой.
Конденсированные пиримидиновые соединения широко применяются в фармацевтической промышленности. Многие биологически активные химически модифицированные пиримидиновые производные являются
функционализированными по С(5)-С(6) двойной связи.
Вместе с тем, практически не исследована функционализация пиримидинового кольца производных 2-тиоурацила. Имеются лишь отдельные исследования по гетероциклизации алкенильных и алкинильных производных 2-тиоурацила. Термические превращения производных 2-тиоурацила изучены недостаточно подробно.
В связи с этим разработка удобных методов функционализации и конденсации пиримидиновых оснований является важной задачей.
Объекты нашего исследования - 6- и 5-замещенные производные
2-тиоурацила, являющиеся компонентом ряда лекарственных средств.
Цель работы:
Целью настоящего исследования является функционализация и гетероциклизация S-непредельных производных тиоурацила, направленная на синтез новых производных урацила, содержащих конденсированные с пиримидиновым ядром частично гидрированные тиазоловые и тиазиновые циклы, которые могут обладать биологической активностью.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
1. Синтез S-натриевых солей 6-метил-, 6-метил-5-этил-, 6-фенил- и 6-трифторметил-2-тиоурацилов.
2. Алкилирование S-натриевых солей 6-метил-, 6-метил-5-этил-, 6-фенил-, 6-трифторметил-2-тиоурацилов и 6-амино-2-тиоурацила бромистым пропаргилом, бромистым аллилом, бромистым пренилом, хлористым металлилом и 2,3- дибромпропеном.
3. Функционализация пиримидинового кольца производных 2-тиоурацила с целью получения 5-замещенных производных 2-тиоурацила
4. Гетероциклизация полученных S-производных 2-тиоурацилов под действием кислот, галогенов, гидроксида калия и нагревания.
Научная новизна.
Впервые изучено взаимодействие производных 6-фенил-2-тиоурацила с галогенпроизводными непредельных углеводородов и показана возможность синтеза новых частично гидрированных тиазолопиримидинов и тиазинопиримидинонов.
Научно-практическая значимость работы:
Осуществлен синтез новых производных 2-тиоурацила: 2-аллилсульфанил-, 2- металлилсульфанил-, 2-пренилсульфанил- и 2-пропаргилсульфанил-6-фенил- 4(3Н)-пиримидинонов, 2-пропаргилсульфанил-6-амино-5-нитрозо-4(3Н)-
пиримидинона, 2-пропаргилсульфанил-5-бром-6-метил-4(3Н)-пиримидинона, 3,7- диметил-6-этил-5-Н-тиазоло [2,3 -Ь]пиримидин- 5-она, 3 -этил-4,6-
диметилпирроло [1,2-а]пиримидин-2(8Н)-она, 3,7-диметил-5-Н-тиазоло [2,3 -
Ь]пиримидин-5-она, 4,6-диметилпирроло[1,2-а]пиримидин-2(8Н)-она, бромида 4- гидрокси-2-пропаргилсульфанил-6-метил-1 -Н-пиримидина, 2-алленилсульфанил- 6-трифторметил-4(3Н)-пиримидинона, иодида (Е)-5-амино-3-(иодометилен)-7-
оксо-2,3,7,8-тетрагидротиазоло[3,2-а]пиримидиния-4, иодида (Е)-6-бром-3-
(иодометилен)-5-метил-7-оксо-2,3,7,8-тетрагидротиазоло[3,2-а]пиримидиния-4, бромида 3-бром-3-дибромметил-7-оксо-5-фенил-2,3,7,8-тетрагидротиазоло[3,2- а]пиримидиния-4, бромида 3,6-дибром-3-дибромметил-7-оксо-5-фенил-2,3,7,8-
тетрагидротиазоло [3,2-а]пиримидиния-4, хлорида 4-гидрокси-6-фенил-2-
металлилсульфанилпиримидиния, бромида 4-гидрокси-6-трифторметил-2-
аллилсульфанилпиримидиния, 2-((3-хлор-3-метилбутил)сульфанил)-6-
(трифторметил)пиримидин-4(3Н)-она, бромида 3-бромметил-3-метил-8Н-7-оксо- 5-фенил-тиазоло[3,2-а] пиримидиния, иодида и бромида 3-иодметил-8Н-7-оксо-5- фенил-тиазоло[3,2-а] пиримидиния, бромида 3-бром-4,4-диметил-6-фенил-8-оксо- 2,3-дигидропиримидо[2,1 -b] [1,3]тиазиния.
Объем и структура работы. Выпускная квалификационная работа общим числом 88 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований,
экспериментальной части, приложения и выводов. Работа содержит 9 таблиц, 71 схему и 24 рисунка. Список цитируемой литературы включает 80 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.
Некоторые результаты приведенных исследований были представлены в виде стенда на выставке научно-технического творчества студентов ЮУрГУ и опубликованы в сборниках научных трудов третьей всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования», IX Всероссийской конференции с международным участием молодых ученых по химии «Менделеев-2015», Всероссийской молодежной конференции-школы «Достижения и проблемы современной химии» и в журнале «Вестник ЮУрГУ. Серия “Химия”».
По результатам проведенных исследований в работе сделаны следующие выводы.
1. Впервые алкилированием 6-фенил-2-тиоурацила получены
2-аллилсульфанил-, 2-металлилсульфанил-, 2-пренилсульфанил- и
2-пропаргилсульфанил-6-фенил-4(3Я)-пиримидиноны. Разработан
однореакторный синтез линеарных и ангулярных тиазолопиримидинонов взаимодействием 6-метил- и 6-метил-5-этил-2-тиоурацила с бромистым пропаргилом в метаноле в присутствии метилата натрия.
2. Установлено, что взаимодействие 2-пропаргилсульфанил-6-метил-4(3Я)- пиримидинона с N-бромсукцинимидом приводит к образованию 2-пропаргилсульфанил-5-бром-6-метил-4(3Я)-пиримидинона, а взаимодействие 2-пропаргилсульфанил-6-амино-4(3Я)-пиримидинона с нитритом натрия в кислой среде - 2-пропаргилсульфанил-6-амино-5-нитрозо-4(3Я)-пиримидинона.
3. Найдено, что галогенциклизация 2-аллилсульфанил-, 2-металлилсульфанил-
и 2-пропаргилсульфанил-6-фенил-4(3Я)-пиримидинонов, 2-пропаргилсульфанил- 6-амино-4(3Я)-пиримидинона и 2-пропаргилсульфанил-5-бром-6-метил-4(3Я)- пиримидинона протекает с образованием ангулярных тиазолопиримидинонов, а бромциклизация 2-пренилсульфанил-4(3Я)-пиримидинона - ангулярного
тиазинопиримидинона.
4. Установлено, что 2-(2-бромаллил)сульфанил- и 2-пропаргилсульфанил-6-
метил-5-этил-4(3Я)-пиримидиноны при нагревании претерпевают
гетероциклизацию с образованием 3-метилтиазолопиримидинонов, а 2-пропаргилсульфанил-6-трифторметил-4(3Я)-пиримидинон - претерпевает
изомеризацию тройной связи с образованием 2 -алленилсульфанил-6- трифторметил-4(3Я)-пиримидинона.
5. Доказано, что 2-пропаргилсульфанил-6-метил-5-этил-4(3Я)-пиримидинон под действием серной кислоты превращается в 3,7-диметил-6-этил-5- оксотиазоло[2,3-^]пиримидин, а при нагревании в этаноле в присутствии этилата натрия, в воде в присутствии щелочи и в суперосновной среде - в смесь линеарного и ангулярного тиазолопиримидинонов.
6. Найдено, что взаимодействие 2-пропаргилсульфанил-6-метил-,
2-аллилсульфанил-6-трифторметил- и 2-металлилсульфанил-6-фенил-4(3Я)-
пиримидинонов с галогеноводородными кислотами приводит к продукту протонирования атома азота N(i) и образованию соли, а взаимодействие 2-пренилсульфанил-6-трифторметил-4(3Я)-пиримидинона с соляной кислотой - к продукту присоединения молекулы HCl по двойной связи с образованием 2-((3- хлор-3-метилбутил)сульфанил)-6-(трифторметил)пиримидин-4(3Я)-она.
1. Впервые алкилированием 6-фенил-2-тиоурацила получены
2-аллилсульфанил-, 2-металлилсульфанил-, 2-пренилсульфанил- и
2-пропаргилсульфанил-6-фенил-4(3Я)-пиримидиноны. Разработан
однореакторный синтез линеарных и ангулярных тиазолопиримидинонов взаимодействием 6-метил- и 6-метил-5-этил-2-тиоурацила с бромистым пропаргилом в метаноле в присутствии метилата натрия.
2. Установлено, что взаимодействие 2-пропаргилсульфанил-6-метил-4(3Я)- пиримидинона с N-бромсукцинимидом приводит к образованию 2-пропаргилсульфанил-5-бром-6-метил-4(3Я)-пиримидинона, а взаимодействие 2-пропаргилсульфанил-6-амино-4(3Я)-пиримидинона с нитритом натрия в кислой среде - 2-пропаргилсульфанил-6-амино-5-нитрозо-4(3Я)-пиримидинона.
3. Найдено, что галогенциклизация 2-аллилсульфанил-, 2-металлилсульфанил-
и 2-пропаргилсульфанил-6-фенил-4(3Я)-пиримидинонов, 2-пропаргилсульфанил- 6-амино-4(3Я)-пиримидинона и 2-пропаргилсульфанил-5-бром-6-метил-4(3Я)- пиримидинона протекает с образованием ангулярных тиазолопиримидинонов, а бромциклизация 2-пренилсульфанил-4(3Я)-пиримидинона - ангулярного
тиазинопиримидинона.
4. Установлено, что 2-(2-бромаллил)сульфанил- и 2-пропаргилсульфанил-6-
метил-5-этил-4(3Я)-пиримидиноны при нагревании претерпевают
гетероциклизацию с образованием 3-метилтиазолопиримидинонов, а 2-пропаргилсульфанил-6-трифторметил-4(3Я)-пиримидинон - претерпевает
изомеризацию тройной связи с образованием 2 -алленилсульфанил-6- трифторметил-4(3Я)-пиримидинона.
5. Доказано, что 2-пропаргилсульфанил-6-метил-5-этил-4(3Я)-пиримидинон под действием серной кислоты превращается в 3,7-диметил-6-этил-5- оксотиазоло[2,3-^]пиримидин, а при нагревании в этаноле в присутствии этилата натрия, в воде в присутствии щелочи и в суперосновной среде - в смесь линеарного и ангулярного тиазолопиримидинонов.
6. Найдено, что взаимодействие 2-пропаргилсульфанил-6-метил-,
2-аллилсульфанил-6-трифторметил- и 2-металлилсульфанил-6-фенил-4(3Я)-
пиримидинонов с галогеноводородными кислотами приводит к продукту протонирования атома азота N(i) и образованию соли, а взаимодействие 2-пренилсульфанил-6-трифторметил-4(3Я)-пиримидинона с соляной кислотой - к продукту присоединения молекулы HCl по двойной связи с образованием 2-((3- хлор-3-метилбутил)сульфанил)-6-(трифторметил)пиримидин-4(3Я)-она.
