Помощь студентам в учебе
РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ СИНТЕЗА АЦИЛПРОИЗВОДНЫХ АРИЛГЛИКОЗИДОВ
|
Введение 3
1 Литературный обзор: ацилированные арилгликозиды в природе, их биологическая
активность и химический синтез 9
1.1 Арилгликозиды, их сложные эфиры и агликоны в природных источниках 9
1.2 Биологическая активность природных арилгликозидов, их агликонов и
ацилирующих кислот 14
1.3 Синтез природных арилгликозидов и их производных 18
1.3.1 Гликозилирование фенолов 19
1.3.2 Восстановление альдегидной группы 21
1.3.3 Ацильные группы в синтезе арилгликозидов 23
2 Разработка методов синтеза ацилпроизводных арилгликозидов 28
2.1 Ретросинтетический анализ природных ацилированных по агликону
арилгликозидов 28
2.2 Гликозилирование фенолов, восстановление ароматических альдегидов 31
2.3 Синтез ацилирующих агентов 34
2.4 Получение природных го-О-ациларилгликозидов производных ванилина 36
2.5 Масштабирование полного синтеза сложных эфиров арилгликозидов на примере
природного гликозида Литсеафолозида В 41
2.6 Синтез природных гликозидов бензиловых эфиров салициловых кислот 44
2.7 Синтез 2-О-ацетилсалицина. Миграция ацетильных групп по углеводной части
арилглюкозидов 48
3 Экспериментальная часть 53
3.1 Синтез гликозилакцепторов и ацилирующих агентов 54
3.1.1 Конденсация Кнёвенагеля-Дёбнера (малоновый синтез) 55
3.1.2 Синтез метилгентизиновой кислоты 57
3.1.3 Получение бензиловых эфиров салициловых кислот 58
3.1.4 Ацетилирование фенолокислот и бензиловых эфиров 59
3.1.5 Метилирование фенолокислот и бензиловых эфиров 61
3.1.6 Получение хлорангидридов карбоновых кислот 63
3.2 Синтез арилглюкозидов 64
3.2.1 Гликозилирование фенолов 64
3.2.2 Восстановление бензальдегидов до бензиловых спиртов 70
3.2.3 Ацилирование гликозидов, получение го-сложных эфиров 71
3.2.4 Модификация тетраацетата о-крезилглюкозида 81
3.2.5 Селективное кислотно-катализируемое дезацетилирование 83
3.2.6 Замещение Cl на ОН 96
3.2.7 2-0^-6-Q Миграция ацетильной группы в гликозидах 97
3.2.8 Основно-катализируемое дезацетилирование 99
3.3 Масштабирование синтеза го-О-ваниллоилваниллолозида 102
Заключение 105
Список сокращений и условных обозначений 106
Список литературы 108
1 Литературный обзор: ацилированные арилгликозиды в природе, их биологическая
активность и химический синтез 9
1.1 Арилгликозиды, их сложные эфиры и агликоны в природных источниках 9
1.2 Биологическая активность природных арилгликозидов, их агликонов и
ацилирующих кислот 14
1.3 Синтез природных арилгликозидов и их производных 18
1.3.1 Гликозилирование фенолов 19
1.3.2 Восстановление альдегидной группы 21
1.3.3 Ацильные группы в синтезе арилгликозидов 23
2 Разработка методов синтеза ацилпроизводных арилгликозидов 28
2.1 Ретросинтетический анализ природных ацилированных по агликону
арилгликозидов 28
2.2 Гликозилирование фенолов, восстановление ароматических альдегидов 31
2.3 Синтез ацилирующих агентов 34
2.4 Получение природных го-О-ациларилгликозидов производных ванилина 36
2.5 Масштабирование полного синтеза сложных эфиров арилгликозидов на примере
природного гликозида Литсеафолозида В 41
2.6 Синтез природных гликозидов бензиловых эфиров салициловых кислот 44
2.7 Синтез 2-О-ацетилсалицина. Миграция ацетильных групп по углеводной части
арилглюкозидов 48
3 Экспериментальная часть 53
3.1 Синтез гликозилакцепторов и ацилирующих агентов 54
3.1.1 Конденсация Кнёвенагеля-Дёбнера (малоновый синтез) 55
3.1.2 Синтез метилгентизиновой кислоты 57
3.1.3 Получение бензиловых эфиров салициловых кислот 58
3.1.4 Ацетилирование фенолокислот и бензиловых эфиров 59
3.1.5 Метилирование фенолокислот и бензиловых эфиров 61
3.1.6 Получение хлорангидридов карбоновых кислот 63
3.2 Синтез арилглюкозидов 64
3.2.1 Гликозилирование фенолов 64
3.2.2 Восстановление бензальдегидов до бензиловых спиртов 70
3.2.3 Ацилирование гликозидов, получение го-сложных эфиров 71
3.2.4 Модификация тетраацетата о-крезилглюкозида 81
3.2.5 Селективное кислотно-катализируемое дезацетилирование 83
3.2.6 Замещение Cl на ОН 96
3.2.7 2-0^-6-Q Миграция ацетильной группы в гликозидах 97
3.2.8 Основно-катализируемое дезацетилирование 99
3.3 Масштабирование синтеза го-О-ваниллоилваниллолозида 102
Заключение 105
Список сокращений и условных обозначений 106
Список литературы 108
Актуальность работы
Современная медицинская химия сталкивается с вызовами, обусловленными природой возникновения патологических процессов. Для одних заболеваний требуется разработка лекарственных средств с нуля, для других — поиск новых лекарственных форм для преодоления возникающей резистентности. Растения, применяющиеся в народной медицине, служат источником полезных соединений, или веществ, на основе которых такие соединения возможно создавать. К таким соединениям относятся арилгликозиды — углеводы, связанные в аномерном положении с фенолами, называемыми также агликонами. Благодаря наличию углеводного остатка они обладают большой биодоступностью, в то время как агликон можно модифицировать множеством способов, придавая различные биологические свойства. Как вторичные метаболиты растений арилгликозиды могут использоваться также для хемотаксономического анализа, исследования метаболических путей растений и их взаимодействия с другими живыми организмами. Их также возможно применять и для стандартизации фармацевтических экстрактов.
Выделение арилгликозидов из растительного сырья затруднено их зачастую низким содержанием, наличием множества схожих по структуре компонентов: дубильных веществ, белков, жирных кислот, что ведёт к довольно низким выходам желаемых продуктов. Химический синтез позволяет получать требуемые соединения селективно, с высокой чистотой, и в любых желаемых количествах, при относительно низких затратах исходных субстратов. Растительное сырьё не всегда легкодоступно, в том числе из-за ареала растений, в то время как химический путь позволяет использовать гораздо более легкодоступные субстраты. Также, химический подход проще масштабировать и адаптировать для получения новых соединений в соответствии с целями и задачами исследователя.
Степень разработанности темы
В литературе известно множество методов получения сложных эфиров арилгликозидов, однако селективному ацилированию агликонов арилгликозидов
4 посвящено только незначительное число работ. В частности, известны методы модификации салицина, однако нет упоминаний синтеза сложных эфиров ваниллоло- зида, других иара-замещённых арилгликозидов и бензиловых эфиров глюкозидов салициловой и гентизиновой кислот. Аналогично, в литературе нет упоминаний об исследованиях возможного препаративно применения миграции ацетильных групп для синтеза арилгликозидов, однако есть работы, отсылающие к возможности разработки таких способов.
Цель работы
Разработка полного синтеза и получение природных арилгликозидов, сложных эфиров с карбоновыми кислотами, исходя из глюкозы и простых фенолов.
Задачи
1. Провести ретросинтетический анализ природных сложных эфиров арилгликозидов.
2. Разработать схемы синтеза природных «-эфиров арилгликозидов и произвести их синтез, согласно этим схемам для сравнения и определения наиболее эффективной.
3. Масштабировать синтез природных арилгликозидов до сотен миллиграмм конечных продуктов.
4. Разработать схемы синтеза природных бензиловых эфиров глюкозидов салициловых кислот и произвести их синтез, согласно этим схемам.
5. Определить и применить условия осуществления 2-О^6-О миграции ацетильных групп в синтезе арилгликозидов для получения 6-О-ацетилированных природных арилглюкозидов.
Научная новизна
1. Впервые разработана схема полного химического синтеза ценных природных арилгликозидов, ацилированных различными бензойными и коричными кислотами.
2. Впервые в химическом синтезе ацетилированных арилгликозидов подобраны условия реакции Аппеля, позволяющие недеструктивно получать реакционноспособные ш-бромоарилгликозиды.
3. Впервые подобраны условия селективной 2-O^6-O миграции ацетильной группы в арилгликозидах в слабощелочной среде и ингибирования этого процесса в слабокислой среде, подходящие для синтеза ценных 2-О-ацетилированных и 6-О-ацетилированных арилгликозидов.
4. Впервые полностью химическим путём исходя из ванилина и глюкозы получено 33 ценных арилглюкозида и их сложных эфира.
Теоретическая и практическая значимость диссертационной работы
1. Впервые проведён полный синтез ряда природных арилгликозидов: каллерианина, ваниллолозида и их ш-О-сложных эфиров с бензойной, кофейной, диметилкофейной, ванилиновой, феруловой и вератровой кислотами; метаболитов растений семейства Salicaceae, а именно бензиловых эфиров салициловой, генти- зиновой и метилгентизиновой кислот, этилсалицина, вместе с их 2-О-ацетилпроиз- водными, а также хлоросалицина, 6-О-ацетатов хлоросалицина, этилсалицина и салицина. В дальнейшем все полученные соединения могут быть использованы для исследования биологической активности, для фитохимического анализа растений и определения закономерностей их метаболизма.
2. Впервые предложена четырёхстадийная схема полного синтеза природного арилгликозида литсеафолозида В, пригодная для его получения в мульти- граммовом масштабе, исходя из глюкозы и ванилина, без использования хлорированных растворителей и с единственной стадией очистки продукта методом колоночной хроматографии. Разработанный метод мультиграммового получения сложных эфиров арилгликозидов может послужить основой создания технологических схем для производства фармацевтических препаратов на их основе.
3. Предложенные условия ингибирования миграции ацетильных групп могут быть применены для улучшения качества экстрактов, получаемых из растительного сырья, то есть способствовать выделению содержащихся в растениях метаболитов, а не изомеров и/или гидролизатов, а также в целом в химии углеводов.
Методология и методы диссертационного исследования
Работа выполнена с применением классических, современных и оптимизированных методов органического синтеза. Продукты реакции выделяли и очищали
методами экстракции, осаждения, перекристаллизации, тонкослойной, колоночной и флэш-хроматографии. Структуру и чистоту химически синтезированных соединений подтверждали спектроскопией ядерного магнитного резонанса на ядрах 1H, 13^ 1ц- 1и 1W 13^ 1W 13^ 1w !ц
C, H- H cusi, H- C HSQC, H- C HMBC, H- H NUESI корреляционными экспериментами, температурой плавления, ИК, УФ-спектроскопией, масс-спектрометрией высокого разрешения (ESI-HRMS), поляриметрией. Для природных веществ сравнивали описания полученных и опубликованных в литературе соответствующих физико-химических характеристик этих соединений, показывая их полную идентичность.
Положения, выносимые на защиту
1. Первый полный синтез природных сложных эфиров арилгликозидов, производных ваниллолозида и каллерианина, начиная из ванилина;
2. Практически значимая четырёхстадийная схема полного химического синтеза природных арилгликозидов, пригодная для их мультиграммового синтеза исходя из ванилина;
3. Первый полный синтез и дивергентный подход к полному синтезу природных арилглюкозидов, производных салициловой, гентизиновой и метлигенти- зиновой кислот, а также их 2-О-ацетатов;
4. Новые методы селективной 2-O^6-O миграции ацетильных групп в арилгликозидах и её ингибирования, и их применение в синтезе 2-O- и 6-О-аце- тилпроизводных арилгликозидов.
Достоверность результатов исследования
Экспериментальные химические исследования проведены исходя из сертифицированных веществ с подтверждённой структурой. Для ранее известных продуктов синтеза физико-химические характеристики совпадают с литературными данными. Структуры новых химических соединений и физико-химические характеристики, полученные на современном сертифицированном оборудовании, не противоречат друг другу и отличаются от исходных веществ. При повторных проведениях химических реакций по стандартным или оригинальным методикам получались одинаковые продукты и результаты.
Апробация работы
Работа выполнялась при финансовой поддержке РФФИ («Аспиранты» № 20-33-90041, «мол_а» №18-33-00365), РНФ (№ 21-73-10211), ФГАОУ ВО НИ ТПУ (ВИУ-ИШХБТ-203-2020), в рамках гос. задания «Молодёжные лаборатории» (№ 075-03-2021-287/6).
Отдельные части работы докладывались и обсуждались на Всероссийских и Международных конференциях, по результатам которых опубликовано 8 докладов в сборниках конференций и 13 тезисов в сборниках материалов конференций. По теме работы опубликовано 2 статьи в Journal of Natural Products (Scopus, WOS — Q1), 1 статья в Carbohydrate Research (Scopus, WOS — Q2).
Личный вклад
Представленные в работе результаты получены при непосредственном участии автора. Автор произвёл литературный анализ в области выполняемой работы, внёс вклад в определение направления работы, постановку исследовательских задач и подготовку научных публикаций по теме исследования. Автор самостоятельно осуществил более 90% химических экспериментов, включая выделение и очистку продуктов, произвёл структурную идентификацию соединений путём анализа полученных спектральных данных, и делегировал остальные студентам-участникам научного коллектива лаборатории «Химической инженерии и молекулярного дизайна» Исследовательской школы химических и биомедицинских технологий ФГАОУ ВО НИ ТПУ, над которыми осуществлял научное руководство.
Реферат
Работа изложена на 129 страницах, содержит 24 рисунка, 9 схем и 1 таблицу. Состоит из введения, 3 разделов, выводов, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы из 209 наименований. Во введении описывается актуальность темы диссертации, её цели, задачи, научная новизна, теоретическая и практическая значимость. Литературный обзор посвящён распространённости объектов исследования в природе, известных биологических исследованиях объектов и известных подходах к химическому синтезу таких соединений или аналогов. Основной раздел состоит из 7 частей, которые последовательно описывают шаги, предпринятые для достижения поставленной перед автором цели в соответствии с определёнными задачами. В последнем разделе описаны проделанные эксперименты и физико-химические характеристики синтезированных веществ, после чего делаются выводы о результатах работы, приводятся списки сокращений и цитируемых источников.
Современная медицинская химия сталкивается с вызовами, обусловленными природой возникновения патологических процессов. Для одних заболеваний требуется разработка лекарственных средств с нуля, для других — поиск новых лекарственных форм для преодоления возникающей резистентности. Растения, применяющиеся в народной медицине, служат источником полезных соединений, или веществ, на основе которых такие соединения возможно создавать. К таким соединениям относятся арилгликозиды — углеводы, связанные в аномерном положении с фенолами, называемыми также агликонами. Благодаря наличию углеводного остатка они обладают большой биодоступностью, в то время как агликон можно модифицировать множеством способов, придавая различные биологические свойства. Как вторичные метаболиты растений арилгликозиды могут использоваться также для хемотаксономического анализа, исследования метаболических путей растений и их взаимодействия с другими живыми организмами. Их также возможно применять и для стандартизации фармацевтических экстрактов.
Выделение арилгликозидов из растительного сырья затруднено их зачастую низким содержанием, наличием множества схожих по структуре компонентов: дубильных веществ, белков, жирных кислот, что ведёт к довольно низким выходам желаемых продуктов. Химический синтез позволяет получать требуемые соединения селективно, с высокой чистотой, и в любых желаемых количествах, при относительно низких затратах исходных субстратов. Растительное сырьё не всегда легкодоступно, в том числе из-за ареала растений, в то время как химический путь позволяет использовать гораздо более легкодоступные субстраты. Также, химический подход проще масштабировать и адаптировать для получения новых соединений в соответствии с целями и задачами исследователя.
Степень разработанности темы
В литературе известно множество методов получения сложных эфиров арилгликозидов, однако селективному ацилированию агликонов арилгликозидов
4 посвящено только незначительное число работ. В частности, известны методы модификации салицина, однако нет упоминаний синтеза сложных эфиров ваниллоло- зида, других иара-замещённых арилгликозидов и бензиловых эфиров глюкозидов салициловой и гентизиновой кислот. Аналогично, в литературе нет упоминаний об исследованиях возможного препаративно применения миграции ацетильных групп для синтеза арилгликозидов, однако есть работы, отсылающие к возможности разработки таких способов.
Цель работы
Разработка полного синтеза и получение природных арилгликозидов, сложных эфиров с карбоновыми кислотами, исходя из глюкозы и простых фенолов.
Задачи
1. Провести ретросинтетический анализ природных сложных эфиров арилгликозидов.
2. Разработать схемы синтеза природных «-эфиров арилгликозидов и произвести их синтез, согласно этим схемам для сравнения и определения наиболее эффективной.
3. Масштабировать синтез природных арилгликозидов до сотен миллиграмм конечных продуктов.
4. Разработать схемы синтеза природных бензиловых эфиров глюкозидов салициловых кислот и произвести их синтез, согласно этим схемам.
5. Определить и применить условия осуществления 2-О^6-О миграции ацетильных групп в синтезе арилгликозидов для получения 6-О-ацетилированных природных арилглюкозидов.
Научная новизна
1. Впервые разработана схема полного химического синтеза ценных природных арилгликозидов, ацилированных различными бензойными и коричными кислотами.
2. Впервые в химическом синтезе ацетилированных арилгликозидов подобраны условия реакции Аппеля, позволяющие недеструктивно получать реакционноспособные ш-бромоарилгликозиды.
3. Впервые подобраны условия селективной 2-O^6-O миграции ацетильной группы в арилгликозидах в слабощелочной среде и ингибирования этого процесса в слабокислой среде, подходящие для синтеза ценных 2-О-ацетилированных и 6-О-ацетилированных арилгликозидов.
4. Впервые полностью химическим путём исходя из ванилина и глюкозы получено 33 ценных арилглюкозида и их сложных эфира.
Теоретическая и практическая значимость диссертационной работы
1. Впервые проведён полный синтез ряда природных арилгликозидов: каллерианина, ваниллолозида и их ш-О-сложных эфиров с бензойной, кофейной, диметилкофейной, ванилиновой, феруловой и вератровой кислотами; метаболитов растений семейства Salicaceae, а именно бензиловых эфиров салициловой, генти- зиновой и метилгентизиновой кислот, этилсалицина, вместе с их 2-О-ацетилпроиз- водными, а также хлоросалицина, 6-О-ацетатов хлоросалицина, этилсалицина и салицина. В дальнейшем все полученные соединения могут быть использованы для исследования биологической активности, для фитохимического анализа растений и определения закономерностей их метаболизма.
2. Впервые предложена четырёхстадийная схема полного синтеза природного арилгликозида литсеафолозида В, пригодная для его получения в мульти- граммовом масштабе, исходя из глюкозы и ванилина, без использования хлорированных растворителей и с единственной стадией очистки продукта методом колоночной хроматографии. Разработанный метод мультиграммового получения сложных эфиров арилгликозидов может послужить основой создания технологических схем для производства фармацевтических препаратов на их основе.
3. Предложенные условия ингибирования миграции ацетильных групп могут быть применены для улучшения качества экстрактов, получаемых из растительного сырья, то есть способствовать выделению содержащихся в растениях метаболитов, а не изомеров и/или гидролизатов, а также в целом в химии углеводов.
Методология и методы диссертационного исследования
Работа выполнена с применением классических, современных и оптимизированных методов органического синтеза. Продукты реакции выделяли и очищали
методами экстракции, осаждения, перекристаллизации, тонкослойной, колоночной и флэш-хроматографии. Структуру и чистоту химически синтезированных соединений подтверждали спектроскопией ядерного магнитного резонанса на ядрах 1H, 13^ 1ц- 1и 1W 13^ 1W 13^ 1w !ц
C, H- H cusi, H- C HSQC, H- C HMBC, H- H NUESI корреляционными экспериментами, температурой плавления, ИК, УФ-спектроскопией, масс-спектрометрией высокого разрешения (ESI-HRMS), поляриметрией. Для природных веществ сравнивали описания полученных и опубликованных в литературе соответствующих физико-химических характеристик этих соединений, показывая их полную идентичность.
Положения, выносимые на защиту
1. Первый полный синтез природных сложных эфиров арилгликозидов, производных ваниллолозида и каллерианина, начиная из ванилина;
2. Практически значимая четырёхстадийная схема полного химического синтеза природных арилгликозидов, пригодная для их мультиграммового синтеза исходя из ванилина;
3. Первый полный синтез и дивергентный подход к полному синтезу природных арилглюкозидов, производных салициловой, гентизиновой и метлигенти- зиновой кислот, а также их 2-О-ацетатов;
4. Новые методы селективной 2-O^6-O миграции ацетильных групп в арилгликозидах и её ингибирования, и их применение в синтезе 2-O- и 6-О-аце- тилпроизводных арилгликозидов.
Достоверность результатов исследования
Экспериментальные химические исследования проведены исходя из сертифицированных веществ с подтверждённой структурой. Для ранее известных продуктов синтеза физико-химические характеристики совпадают с литературными данными. Структуры новых химических соединений и физико-химические характеристики, полученные на современном сертифицированном оборудовании, не противоречат друг другу и отличаются от исходных веществ. При повторных проведениях химических реакций по стандартным или оригинальным методикам получались одинаковые продукты и результаты.
Апробация работы
Работа выполнялась при финансовой поддержке РФФИ («Аспиранты» № 20-33-90041, «мол_а» №18-33-00365), РНФ (№ 21-73-10211), ФГАОУ ВО НИ ТПУ (ВИУ-ИШХБТ-203-2020), в рамках гос. задания «Молодёжные лаборатории» (№ 075-03-2021-287/6).
Отдельные части работы докладывались и обсуждались на Всероссийских и Международных конференциях, по результатам которых опубликовано 8 докладов в сборниках конференций и 13 тезисов в сборниках материалов конференций. По теме работы опубликовано 2 статьи в Journal of Natural Products (Scopus, WOS — Q1), 1 статья в Carbohydrate Research (Scopus, WOS — Q2).
Личный вклад
Представленные в работе результаты получены при непосредственном участии автора. Автор произвёл литературный анализ в области выполняемой работы, внёс вклад в определение направления работы, постановку исследовательских задач и подготовку научных публикаций по теме исследования. Автор самостоятельно осуществил более 90% химических экспериментов, включая выделение и очистку продуктов, произвёл структурную идентификацию соединений путём анализа полученных спектральных данных, и делегировал остальные студентам-участникам научного коллектива лаборатории «Химической инженерии и молекулярного дизайна» Исследовательской школы химических и биомедицинских технологий ФГАОУ ВО НИ ТПУ, над которыми осуществлял научное руководство.
Реферат
Работа изложена на 129 страницах, содержит 24 рисунка, 9 схем и 1 таблицу. Состоит из введения, 3 разделов, выводов, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы из 209 наименований. Во введении описывается актуальность темы диссертации, её цели, задачи, научная новизна, теоретическая и практическая значимость. Литературный обзор посвящён распространённости объектов исследования в природе, известных биологических исследованиях объектов и известных подходах к химическому синтезу таких соединений или аналогов. Основной раздел состоит из 7 частей, которые последовательно описывают шаги, предпринятые для достижения поставленной перед автором цели в соответствии с определёнными задачами. В последнем разделе описаны проделанные эксперименты и физико-химические характеристики синтезированных веществ, после чего делаются выводы о результатах работы, приводятся списки сокращений и цитируемых источников.
По итогам диссертационного исследования получены следующие результаты:
1. Предложен метод полного синтеза сложных эфиров арилгликозидов производных ванилина ацилированных по агликону из простых и легкодоступных субстратов и впервые получен ряд природных соединений.
2. Показана возможность масштабирования химического синтеза сложных эфиров арилгликозидов на примере ш-О-ваниллоилваниллолозида (литсеафо- лозида В), без применения хлорированных растворителей и только одной колоночной хроматографией, с общим выходом 11% на 4 стадии, что намного эффективнее выделения из Ilex litseaefolia.
3. Впервые предложен дивергентный метод полного синтеза природных арилглюкозидов, бензиловых эфиров салициловой и гентизиновой кислот вместе с их 2-О-ацетилпроизводными.
4. Предложен способ ингибирования миграции ацетильных групп в синтезе углеводов в присутствии уксусной кислоты. Это позволило осуществить первый полный синтез природного гликозида 2-О-ацетилсалицина без применения оловоорганических соединений.
5. Определено, что слабощелочная среда (pH 7,5-8,0) способствует 2- О^-6-О миграции ацетильных групп в синтезе гликозидов. При этом не происходит иных изменений химической структуры веществ и целевые продукты образуются селективно с высокими выходами.
1. Предложен метод полного синтеза сложных эфиров арилгликозидов производных ванилина ацилированных по агликону из простых и легкодоступных субстратов и впервые получен ряд природных соединений.
2. Показана возможность масштабирования химического синтеза сложных эфиров арилгликозидов на примере ш-О-ваниллоилваниллолозида (литсеафо- лозида В), без применения хлорированных растворителей и только одной колоночной хроматографией, с общим выходом 11% на 4 стадии, что намного эффективнее выделения из Ilex litseaefolia.
3. Впервые предложен дивергентный метод полного синтеза природных арилглюкозидов, бензиловых эфиров салициловой и гентизиновой кислот вместе с их 2-О-ацетилпроизводными.
4. Предложен способ ингибирования миграции ацетильных групп в синтезе углеводов в присутствии уксусной кислоты. Это позволило осуществить первый полный синтез природного гликозида 2-О-ацетилсалицина без применения оловоорганических соединений.
5. Определено, что слабощелочная среда (pH 7,5-8,0) способствует 2- О^-6-О миграции ацетильных групп в синтезе гликозидов. При этом не происходит иных изменений химической структуры веществ и целевые продукты образуются селективно с высокими выходами.
