РАЗРАБОТКА МЕТОДИК АНАЛИТИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ ПРОЦЕССА СИНТЕЗА ВАНИЛИНА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ЧИСТОТЫ
|
Реферат
1 Введение 8
2 Постановка методики определения оксоэтановой и щавелевой кислот 11
2.1 Оптимизация методики анализа 12
2.2 Методика анализа 18
2.3 Верификация методики 26
2.4 Анализ реальных проб по разработанной методике 42
2.5 Контроль качества результатов измерений 43
2.6 Выводы 45
3 Разработка методик анализа гваякола, ВМК и ванилина в реакционной
массе 46
3.1 Методы определения гваякола, ВМК и ванилина 48
3.2 Разработка методики анализа 52
3.3 Методика анализа 64
3.4 Предварительная валидация методики 72
3.5 Анализ реальных проб по разработанной методике 88
3.6 Контроль качества результатов измерений 89
3.7 Выводы 91
4 Заключение 92
5 Список использованной литературы 95
1 Введение 8
2 Постановка методики определения оксоэтановой и щавелевой кислот 11
2.1 Оптимизация методики анализа 12
2.2 Методика анализа 18
2.3 Верификация методики 26
2.4 Анализ реальных проб по разработанной методике 42
2.5 Контроль качества результатов измерений 43
2.6 Выводы 45
3 Разработка методик анализа гваякола, ВМК и ванилина в реакционной
массе 46
3.1 Методы определения гваякола, ВМК и ванилина 48
3.2 Разработка методики анализа 52
3.3 Методика анализа 64
3.4 Предварительная валидация методики 72
3.5 Анализ реальных проб по разработанной методике 88
3.6 Контроль качества результатов измерений 89
3.7 Выводы 91
4 Заключение 92
5 Список использованной литературы 95
Ванилин (4-гидрокси-3-метоксибензальдегид, CAS No.: 121-33-5) -
ароматическое полифункциональное соединение, содержащее альдегидную, эфирную и фенольную группы (рис. 1.1). Представляет собой белый порошок или бесцветные игольчатые кристаллы с характерным запахом ванили. Мировое производство ванилина составляет от 15 до 20 тыс. тонн в год
[1] . Более 99% используемого ванилина имеет синтетическое происхождение
[2] . Ванилин применяется в пищевой (~ 60%), косметической и фармацевтической промышленности [1]. В фармацевтической промышленности ванилин используется как исходный реагент в синтезе лекарственных средств (леводопа, триметоприм, папаверин, дротаверин, мебеверин, фтивазид, атракурий) и в качестве корригента - вещества, маскирующего неприятный запах (кла- ромин, нистатин, сенадексин, смекта).
В Томском государственном университете ведётся разработка способа и технологии промышленного получения ванилина фармацевтического качества по схеме.
Для разработки и оптимизации условий синтеза необходимо проводить постадийный аналитический контроль:
- количественный анализ продуктов окисления этандиаля;
- количественный анализ реакционной смеси синтеза ванилилминдаль- ной кислоты;
- количественный анализ кристаллической ВМК;
- количественный анализ реакционной смеси синтеза ванилина;
- количественный анализ конечного продукта (ванилина).
Анализ многокомпонентных смесей с нелетучими компонентами целесообразно проводить методом ВЭЖХ. Анализируемые вещества по структуре, полярности и гидрофильности можно разделить на две группы:
1) Продукты окисления этандиаля: оксоэтановая и щавелевая кислоты, представляющие собой сильнополярные алифатические кислородсодержащие соединения, проявляющие гидрофильные свойства [3,4];
2) Компоненты реакционных смесей синтеза ВМК и ванилина: гваякол, ВМК, ванилин и их близкородственные примеси, представляющие собой ароматические соединения, менее полярные, чем соединения, входящие в первую группу, и проявляющие менее выраженные гидрофильные свойства.
Разработка одной методики для анализа обеих групп соединений затруднительна. Это вызвано трудностями разделения близких по гидрофильности сильнополярных и слабополярных соединений в одних хроматографических условиях. Кроме того, различия в структуре соединений сказываются на их поглощении в УФ-области излучения, что накладывает отпечаток на выбор условий детектирования. Таким образом, анализ каждой группы соединения целесообразно проводить с использованием отдельной методики.
При анализе продуктов окисления этандиаля решено использовать стандартные условия разделения органических кислот с применением хроматографической колонки Phenomenex Rezex ROA Organic Acid [5,6]. Данную методику необходимо оптимизировать, и верифицировать для доказательства её пригодности применительно к анализу продуктов окисления этандиаля.
Методика анализа реакционных масс и продуктов синтеза ВМК и ванилина должна быть селективна к ключевым компонентам реакционных масс: гваяколу, ВМК, ванилину и побочным продуктам синтеза. Описанные в литературе методики не позволяет определять одновременно все ключевые компоненты реакционных масс синтеза ввиду низкого удерживания ВМК или высокого удерживания гваякола, либо не могут обеспечить необходимый уровень чувствительности определения примесей на фоне основных компонентов, либо используют дорогостоящее нетривиальное оборудование. Таким образом, необходимо разработать методику определения ВМК, ванилина и гваякола в составе реакционных масс, селективную по отношению к определяемым компонентам и побочным продуктам синтеза. Для разработанной методики необходимо проверить метрологические характеристики.
Целью работы является постановка методик постадийного аналитического контроля синтеза ванилина из этандиаля и гваякола.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
- оптимизировать и верифицировать методику определения концентрации оксоэтановой и щавелевой кислот методом ВЭЖХ;
- разработать методику определения концентрации гваякола, ванилил- миндальной кислоты и ванилина в реакционных массах и провести её предварительную валидацию;
- провести анализ реальных проб по разработанным методикам.
ароматическое полифункциональное соединение, содержащее альдегидную, эфирную и фенольную группы (рис. 1.1). Представляет собой белый порошок или бесцветные игольчатые кристаллы с характерным запахом ванили. Мировое производство ванилина составляет от 15 до 20 тыс. тонн в год
[1] . Более 99% используемого ванилина имеет синтетическое происхождение
[2] . Ванилин применяется в пищевой (~ 60%), косметической и фармацевтической промышленности [1]. В фармацевтической промышленности ванилин используется как исходный реагент в синтезе лекарственных средств (леводопа, триметоприм, папаверин, дротаверин, мебеверин, фтивазид, атракурий) и в качестве корригента - вещества, маскирующего неприятный запах (кла- ромин, нистатин, сенадексин, смекта).
В Томском государственном университете ведётся разработка способа и технологии промышленного получения ванилина фармацевтического качества по схеме.
Для разработки и оптимизации условий синтеза необходимо проводить постадийный аналитический контроль:
- количественный анализ продуктов окисления этандиаля;
- количественный анализ реакционной смеси синтеза ванилилминдаль- ной кислоты;
- количественный анализ кристаллической ВМК;
- количественный анализ реакционной смеси синтеза ванилина;
- количественный анализ конечного продукта (ванилина).
Анализ многокомпонентных смесей с нелетучими компонентами целесообразно проводить методом ВЭЖХ. Анализируемые вещества по структуре, полярности и гидрофильности можно разделить на две группы:
1) Продукты окисления этандиаля: оксоэтановая и щавелевая кислоты, представляющие собой сильнополярные алифатические кислородсодержащие соединения, проявляющие гидрофильные свойства [3,4];
2) Компоненты реакционных смесей синтеза ВМК и ванилина: гваякол, ВМК, ванилин и их близкородственные примеси, представляющие собой ароматические соединения, менее полярные, чем соединения, входящие в первую группу, и проявляющие менее выраженные гидрофильные свойства.
Разработка одной методики для анализа обеих групп соединений затруднительна. Это вызвано трудностями разделения близких по гидрофильности сильнополярных и слабополярных соединений в одних хроматографических условиях. Кроме того, различия в структуре соединений сказываются на их поглощении в УФ-области излучения, что накладывает отпечаток на выбор условий детектирования. Таким образом, анализ каждой группы соединения целесообразно проводить с использованием отдельной методики.
При анализе продуктов окисления этандиаля решено использовать стандартные условия разделения органических кислот с применением хроматографической колонки Phenomenex Rezex ROA Organic Acid [5,6]. Данную методику необходимо оптимизировать, и верифицировать для доказательства её пригодности применительно к анализу продуктов окисления этандиаля.
Методика анализа реакционных масс и продуктов синтеза ВМК и ванилина должна быть селективна к ключевым компонентам реакционных масс: гваяколу, ВМК, ванилину и побочным продуктам синтеза. Описанные в литературе методики не позволяет определять одновременно все ключевые компоненты реакционных масс синтеза ввиду низкого удерживания ВМК или высокого удерживания гваякола, либо не могут обеспечить необходимый уровень чувствительности определения примесей на фоне основных компонентов, либо используют дорогостоящее нетривиальное оборудование. Таким образом, необходимо разработать методику определения ВМК, ванилина и гваякола в составе реакционных масс, селективную по отношению к определяемым компонентам и побочным продуктам синтеза. Для разработанной методики необходимо проверить метрологические характеристики.
Целью работы является постановка методик постадийного аналитического контроля синтеза ванилина из этандиаля и гваякола.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
- оптимизировать и верифицировать методику определения концентрации оксоэтановой и щавелевой кислот методом ВЭЖХ;
- разработать методику определения концентрации гваякола, ванилил- миндальной кислоты и ванилина в реакционных массах и провести её предварительную валидацию;
- провести анализ реальных проб по разработанным методикам.
Разработана методика количественного определения щавелевой и оксоэтановой кислот в водных растворах в диапазонах от 1,0 до 10% для ЩК и от 10 до 60% ОК. Идентифицированы наиболее значимые пики на хроматограммах реакционных масс. Проведена верификация методики. Показано что методика обеспечивает повторяемость, промежуточную прецизионность, правильность и чувствительность на достаточном уровне и позволяет определять глиоксалевую и щавелевую кислоты в реакционных массах синтеза ОК, в ОК в кристаллической форме и в виде водных растворов, а также в глиоксале. Кроме того, методика может ограниченно применяться для контроля состава промежуточного продукта синтеза - оксоэтановой кислоты, которую выделяют из реакционной массы путём осаждения в форме кальциевой соли. По разработанной методике проведен анализ более 50 реальных проб.
Разработана хроматографическая система, обеспечивающая разделение ВМК, гваякола, ванилина и их основных примесей в реакционных массах. Идентифицированы наиболее значимые пики на хроматограммах реакционных масс, показан факт образования дизамещённого продукта (2,2'-(4- гидрокси-5-метокси-1,3-фенилен)-бис-2-гидроксиэтановой кислоты) в синтезе ВМК. Проведена оптимизация величин удерживания, эффективности и асимметрии пиков. Разработана и оформлена методика определения концентрации ванилина, ВМК и гваякола методом ВЭЖХ в реакционной смеси в диапазонах от 0,01 до 10 мг/мл для ванилилминдальной кислоты, от 0,5 до 10 мг/мл для ванилина и от 0,5 до 10 мг/мл для гваякола. Проведена предварительная валидация методики. Показано, что разработанная методика количественного определения линейна и специфична в указанном выше диапазоне. Методика обеспечивает повторяемость, промежуточную прецизионность, правильность и чувствительность на достаточном уровне. Методика пригодна для анализа реакционных смесей синтеза ВМК и ванилина. По разработанной методике проведен анализ более 200 реальных проб.
Разработанные методики использованы для постадийного аналитического контроля синтеза ванилина из этандиаля и гваякола в рамках проекта ФЦП по теме «Разработка методов синтеза оксоэтановой кислоты и ванилина на её основе как основных компонентов для производства ряда фармацевтических препаратов и ценных химических продуктов». Методики подходят для классической ВЭЖХ аппаратуры, что позволяет в дальнейшем применять их для аналитического сопровождения процесса синтеза ванилина из этандиаля и гваякола на производстве.
Благодарности:
Автор работы выражает благодарность Дементьевой Н.Б. за проведение хромато-масс-спектрометрического анализа и Селиховой Н.Ю. за целевой синтез примеси 2,2'-(4-гидрокси-5-метокси-1,3-фенилен)-бис-
2-гидроксиэтановой кислоты. Особую благодарность автор выражает своим научным консультантам: Кургачеву Д.А. за обучение и консультации в области теоретической и практической ВЭЖХ, а также Новикову Д.В. за консультации в области метрологии и личной эффективности.
Разработана хроматографическая система, обеспечивающая разделение ВМК, гваякола, ванилина и их основных примесей в реакционных массах. Идентифицированы наиболее значимые пики на хроматограммах реакционных масс, показан факт образования дизамещённого продукта (2,2'-(4- гидрокси-5-метокси-1,3-фенилен)-бис-2-гидроксиэтановой кислоты) в синтезе ВМК. Проведена оптимизация величин удерживания, эффективности и асимметрии пиков. Разработана и оформлена методика определения концентрации ванилина, ВМК и гваякола методом ВЭЖХ в реакционной смеси в диапазонах от 0,01 до 10 мг/мл для ванилилминдальной кислоты, от 0,5 до 10 мг/мл для ванилина и от 0,5 до 10 мг/мл для гваякола. Проведена предварительная валидация методики. Показано, что разработанная методика количественного определения линейна и специфична в указанном выше диапазоне. Методика обеспечивает повторяемость, промежуточную прецизионность, правильность и чувствительность на достаточном уровне. Методика пригодна для анализа реакционных смесей синтеза ВМК и ванилина. По разработанной методике проведен анализ более 200 реальных проб.
Разработанные методики использованы для постадийного аналитического контроля синтеза ванилина из этандиаля и гваякола в рамках проекта ФЦП по теме «Разработка методов синтеза оксоэтановой кислоты и ванилина на её основе как основных компонентов для производства ряда фармацевтических препаратов и ценных химических продуктов». Методики подходят для классической ВЭЖХ аппаратуры, что позволяет в дальнейшем применять их для аналитического сопровождения процесса синтеза ванилина из этандиаля и гваякола на производстве.
Благодарности:
Автор работы выражает благодарность Дементьевой Н.Б. за проведение хромато-масс-спектрометрического анализа и Селиховой Н.Ю. за целевой синтез примеси 2,2'-(4-гидрокси-5-метокси-1,3-фенилен)-бис-
2-гидроксиэтановой кислоты. Особую благодарность автор выражает своим научным консультантам: Кургачеву Д.А. за обучение и консультации в области теоретической и практической ВЭЖХ, а также Новикову Д.В. за консультации в области метрологии и личной эффективности.
