Факторы, влияющие на прогноз пациентов, оперированных по поводу немелкоклеточного рака легкого I-II стадии
|
Введение 4
Глава 1. Потенциальные факторы прогноза пациентов с НМРЛ I-II стадии 7
1.1. Гистологический тип опухоли и клинико-анатомическая форма рака 8
1.2. Индекс коморбидности Чарльсон 9
1.3. Пол и возраст 10
1.4. Индексы воспаления 11
1.5. Уровень SUV первичной опухоли в легком 13
1.6. PD-L1 на опухолевых клетках 14
1.7 Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты 15
Глава 2. Материал и методы 19
2.1. Характеристика больных 19
2.2. Методы обследования пациентов и варианты хирургического лечения 21
2.3. Методика определения клинических, патоморфологических и
иммуногистохимических маркеров 23
2.4. Статистический анализ 25
Глава 3. Отдаленные результаты хирургического лечения больных НМРЛ I-II стадии 26
Заключение 38
Выводы 43
Список литературы 44
Глава 1. Потенциальные факторы прогноза пациентов с НМРЛ I-II стадии 7
1.1. Гистологический тип опухоли и клинико-анатомическая форма рака 8
1.2. Индекс коморбидности Чарльсон 9
1.3. Пол и возраст 10
1.4. Индексы воспаления 11
1.5. Уровень SUV первичной опухоли в легком 13
1.6. PD-L1 на опухолевых клетках 14
1.7 Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты 15
Глава 2. Материал и методы 19
2.1. Характеристика больных 19
2.2. Методы обследования пациентов и варианты хирургического лечения 21
2.3. Методика определения клинических, патоморфологических и
иммуногистохимических маркеров 23
2.4. Статистический анализ 25
Глава 3. Отдаленные результаты хирургического лечения больных НМРЛ I-II стадии 26
Заключение 38
Выводы 43
Список литературы 44
Рак легкого является наиболее распространенным типом рака во всем мире [1]. Выделяют два основных гистологических варианта эпителиальных злокачественных опухолей легких - немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), на который приходится 85% всех случаев, и мелкоклеточный рак легкого [1]. За 2018, согласно всемирной статистике, выявлено 2,1 млн заболевших и 1,8 млн умерших от немелкоклеточного рака легкого [2].
В России рак легкого, которым ежегодно заболевают около 52 тыс. человек, занимает третье место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями и первое - в структуре смертности [3]. Приблизительно 50% пациентов умирают в первый год после установления диагноза рак легкого, у 70% больных заболевание диагностируется на поздних стадиях [4].
Алгоритм лечения пациентов с НМРЛ включает в себя методы локального и системного воздействия, однако, несмотря на прогресс, достигнутый в хирургии, радиотерапии и лекарственном лечении за последнее десятилетие, показатели 5-ти летней выживаемости даже для пациентов с НМРЛ I-II стадии остаются низкими (61%) [1], что требует как поиска новых методов лечения, так и изучения и разработки точных и надежных факторов прогноза заболевания, позволяющих своевременно определять оптимальную тактику для конкретного пациента с НМРЛ.
В настоящее время прогноз пациентов с раком легкого определяется на основании классификации TNM. Стадия опухоли также диктует и оптимальную тактику лечения, так, при I-II стадии НМРЛ методом выбора является хирургическое вмешательство в объеме анатомической резекции легкого и медиастинальной лимфодиссекции [5-7]. Несмотря на детальную проработку 8 издания классификации TNM, пациенты, оперированные по поводу ранней стадии НМРЛ имеют разные отдаленные результаты, что проявляется, в том числе, ранним прогрессирование опухоли после радикальной операции у некоторых пациентов [8]. Несовершенство современной классификации связано как с недостатком включенных в нее диагностических критериев, так и возможностью диагностических ошибок [9,10]. Многие авторы сходятся во мнении, что для более точного определения прогноза у пациентов, оперированных по поводу рака легкого, следует использовать не только классификацию TNM, но и другие критерии.
В качестве прогностических факторов неоднократно предлагались такие неспецифические признаки как гистологический тип опухоли, клинико-анатомическая форма рака, пол, возраст и наличие сопутствующей патологии [11-13].
Вместе с тем, в последнее время в литературе активно обсуждаются прогностические факторы, которые в той или иной степени отражают биологическую агрессивность опухоли, учитывают механизмы противоопухолевого иммунитета и концепцию опухолевых стволовых клеток. К подобным критериям относят уровень SUV первичной опухоли в легком по данным ПЭТ-КТ, показатели системного воспаления в периферической крови (нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (НЛИ), тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс (ТЛИ), индекс системного воспаления (ИСВ), экспрессию опухолевыми клетками PD-L1, наличие инфильтрирующих опухоль CD-8 лимфоцитов, маркеры опухолевых стволовых клеток CD44 и ALDH [14-19].
Исследования о влиянии вышеперечисленных факторов на прогноз пациентов с НМРЛ I-II стадии противоречивы или недостаточны, и этот вопрос требует более детального изучения.
Данная работа представляет собой исследование влияния клинических, рентгенологических, патоморфологических, иммуногистохимических и биологических особенностей опухоли на прогноз пациентов, прооперированных по поводу немелкоклеточного рака легкого I-II стадии.
Цель исследования
Улучшить отдаленные результаты хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого I-II стадии.
Задачи исследования:
1. Оценить общую выживаемость пациентов с НМРЛ I-II стадии после хирургического лечения.
2. Выявить влияние маркеров системного воспаления периферической крови на предоперационном этапе на 5-летнюю выживаемость пациентов с I¬II стадией НМРЛ.
3. Изучить взаимосвязь клинико-рентгенологических данных и отдаленных результатов хирургического лечения пациентов.
4. Определить роль патоморфологических, иммуногистохимических и биологических особенностей НМРЛ в прогнозе заболевания.
5. На основании полученных данных с использованием регрессионного анализа выявить прогностические факторы, влияющие на отдаленные результаты хирургического лечения пациентов с НМРЛ I-II стадии.
В России рак легкого, которым ежегодно заболевают около 52 тыс. человек, занимает третье место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями и первое - в структуре смертности [3]. Приблизительно 50% пациентов умирают в первый год после установления диагноза рак легкого, у 70% больных заболевание диагностируется на поздних стадиях [4].
Алгоритм лечения пациентов с НМРЛ включает в себя методы локального и системного воздействия, однако, несмотря на прогресс, достигнутый в хирургии, радиотерапии и лекарственном лечении за последнее десятилетие, показатели 5-ти летней выживаемости даже для пациентов с НМРЛ I-II стадии остаются низкими (61%) [1], что требует как поиска новых методов лечения, так и изучения и разработки точных и надежных факторов прогноза заболевания, позволяющих своевременно определять оптимальную тактику для конкретного пациента с НМРЛ.
В настоящее время прогноз пациентов с раком легкого определяется на основании классификации TNM. Стадия опухоли также диктует и оптимальную тактику лечения, так, при I-II стадии НМРЛ методом выбора является хирургическое вмешательство в объеме анатомической резекции легкого и медиастинальной лимфодиссекции [5-7]. Несмотря на детальную проработку 8 издания классификации TNM, пациенты, оперированные по поводу ранней стадии НМРЛ имеют разные отдаленные результаты, что проявляется, в том числе, ранним прогрессирование опухоли после радикальной операции у некоторых пациентов [8]. Несовершенство современной классификации связано как с недостатком включенных в нее диагностических критериев, так и возможностью диагностических ошибок [9,10]. Многие авторы сходятся во мнении, что для более точного определения прогноза у пациентов, оперированных по поводу рака легкого, следует использовать не только классификацию TNM, но и другие критерии.
В качестве прогностических факторов неоднократно предлагались такие неспецифические признаки как гистологический тип опухоли, клинико-анатомическая форма рака, пол, возраст и наличие сопутствующей патологии [11-13].
Вместе с тем, в последнее время в литературе активно обсуждаются прогностические факторы, которые в той или иной степени отражают биологическую агрессивность опухоли, учитывают механизмы противоопухолевого иммунитета и концепцию опухолевых стволовых клеток. К подобным критериям относят уровень SUV первичной опухоли в легком по данным ПЭТ-КТ, показатели системного воспаления в периферической крови (нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (НЛИ), тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс (ТЛИ), индекс системного воспаления (ИСВ), экспрессию опухолевыми клетками PD-L1, наличие инфильтрирующих опухоль CD-8 лимфоцитов, маркеры опухолевых стволовых клеток CD44 и ALDH [14-19].
Исследования о влиянии вышеперечисленных факторов на прогноз пациентов с НМРЛ I-II стадии противоречивы или недостаточны, и этот вопрос требует более детального изучения.
Данная работа представляет собой исследование влияния клинических, рентгенологических, патоморфологических, иммуногистохимических и биологических особенностей опухоли на прогноз пациентов, прооперированных по поводу немелкоклеточного рака легкого I-II стадии.
Цель исследования
Улучшить отдаленные результаты хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого I-II стадии.
Задачи исследования:
1. Оценить общую выживаемость пациентов с НМРЛ I-II стадии после хирургического лечения.
2. Выявить влияние маркеров системного воспаления периферической крови на предоперационном этапе на 5-летнюю выживаемость пациентов с I¬II стадией НМРЛ.
3. Изучить взаимосвязь клинико-рентгенологических данных и отдаленных результатов хирургического лечения пациентов.
4. Определить роль патоморфологических, иммуногистохимических и биологических особенностей НМРЛ в прогнозе заболевания.
5. На основании полученных данных с использованием регрессионного анализа выявить прогностические факторы, влияющие на отдаленные результаты хирургического лечения пациентов с НМРЛ I-II стадии.
Несмотря на прогресс, достигнутый за последние годы в терапии больных с НМРЛ, отдаленные результаты лечения пациентов остаются неудовлетворительными [1]. На сегодняшний день основным фактором прогноза больных НМРЛ является стадия опухоли, основанная на классификации TNM. Однако отдаленные результаты хирургического лечения пациентов с одной и той же стадией рака могут сильно отличаться. Так, например, 5-летняя выживаемость при I стадии варьирует от 55% до 90%, а при II - от 40% до 65% [8], что, вероятно, связано с другими факторами прогноза, не включенными в современную классификацию, отражающими биологическую агрессивность опухоли и особенности противоопухолевого иммунитета.
В настоящем исследовании проанализирована выживаемость пациентов с НМРЛ I-II стадии в зависимости от потенциальных факторов прогноза. Научная новизна и практическая значимость данного исследования заключается не только во всесторонней и комплексной оценке различных клинических, рентгенологических, лабораторных и морфологических критериев, но и в том, что впервые в отечественной литературе на небольшой группе больных раннее прогрессирование рака легкого после радикальных операций объяснено с точки зрения особенностей взаимодействия опухоли и иммунной системы, а также с учетом концепции опухолевых стволовых клеток.
Считается, что рак легкого встречается чаще у пожилых людей, при этом треть пациентов старше 70 лет [40]. Возраст старше 50 лет по мнению многих авторов является фактором неблагоприятного прогноза у пациентов с немелкоклеточным раком легкого I-II стадии [52-54]. По нашим данным возраст пациента больше 70 лет является достоверным неблагоприятным прогностическим фактором (p<0,05).
Большинство публикаций, посвященных роли гистологического типа опухоли и клинико-анатомической формы рака в качестве фактора прогноза пациентов с НМРЛ противоречивы [26,28,31,34]. В своем исследовании мы не получили достоверных различии в выживаемости пациентов в зависимости от этих признаков. Важнейшим фактором, определяющим общую выживаемость пациентов после хирургического лечения НМРЛ, является степень выраженности сопутствующей патологии, которую, на наш взгляд, наиболее точно отражает индекс коморбидности Чарльсон (CCI). Наши данные свидетельствую о том, что 5-ти летняя выживаемость пациентов с низким индексом Чарльсон (CCI < 5) значительно выше, чем выживаемость больных с высоким уровнем коморбидности (СС1 > 5), что во многом соответствует данным литературы, где высокое значение индекса Чарльсон ассоциировано с худшим прогнозом пациентов с НМРЛ, однако пороговые значения индекса различны [36-39].
Также нами было выявлено, что уровень SUV первичной опухоли в легком при ПЭТ обладает самостоятельным прогностическим значением у больных НМРЛ, что соответствует данным современной литературы и косвенно отражает биологическую агрессивность опухоли [98,99,103,104].
Некоторыми авторами отмечено, что в качестве прогностических факторов могут использоваться маркеры системного воспаления [9,63,64]. По результатам нашего исследования индекс системного воспаления (ИСВ) и нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (НЛИ) являются независимыми факторами прогноза у больных, оперированных по поводу I и II стадий НМРЛ, что согласуется с данными литературы.[72,73,74] По мнению некоторых авторов соотношение тромбоцитов к лимфоцитам (ТЛИ) также может иметь прогностическую роль при НМРЛ [86,87], однако в нашем исследовании данный индекс не имел самостоятельного значения.
Перечисленные выше факторы прогноза НМРЛ основаны на известных методах обследования пациентов, что позволяет сравнительно легко имплементировать их в повседневную клиническую практику. Вместе с тем, следует признать, что такие критерии, как SUV опухоли при ПЭТ и гематологические индексы системного воспаления вторичны по отношению к истинной причине неблагоприятного прогноза после радикальной операции. В качестве непосредственного объяснения агрессивного поведения опухоли могут рассматриваться особенности противоопухолевого иммунитета, а также количество и свойства опухолевых стволовых клеток. Именно эти причины раннего прогрессирования опухоли у пациентов с НМРЛ I-II стадии были изучены нами на небольшой группе пациентов путем определения экспрессии PDL-1, CD-8, CD-44 и ALDH. Малое количество наблюдений не позволило нам выявить статистически значимые закономерности, однако полученные данные весьма интересны и, безусловно, станут основой для дальнейших исследований.
PD-L1- трансмембранный белок, экспрессируемый на мембранах опухолевых клеток, играет важную роль в уклонении опухоли от иммунного надзора посредством связывания с рецептором PD-1 на мембранах иммунных клеток, что в свою очередь блокирует активацию и пролиферацию Т- лимфоцитов, индуцирует апоптоз CD8 положительных Т-лимфоцитов, направленных против опухолевых клеток, уменьшает пролиферацию антиген- специфических CD8 положительных Т-клеток [18]. В нашем исследовании 21% пациентов (n=3) с ранним прогрессированием опухоли не имели экспрессии PDL-1 в опухоли, а у 79% (n=11) была выявлена низкая и высокая экспрессия данного маркера. Важно отметить, что, согласно данным литературы, в общей популяции больных с НМРЛ I-II стадии, наоборот, у 70-80% пациентов экспрессия PDL-1 отсутствует и лишь у 5-10% регистрируется высокая экспрессия маркера [145]. Сопоставив данные литературы с полученными нами результатами, можно предположить, что высокая экспрессия PDL-1 ассоциирована с ранним прогрессированием НМРЛ I-II стадии [126-128].
Важнейшим критерием активности и эффективности противоопухолевого иммунитет является количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов. Популяция этих лимфоцитов почти полностью представлена цитотоксическими CD8 положительными Т-клетками [134]. Мы исследовали экспрессию CD8, отражающую количество опухоль- инфильтрирующих лимфоцитов в группе больных с ранним прогрессированием НМРЛ. У 58% пациентов (n=8) не выявлялась экспрессия CD8, 28% (n=4) имели низкую экспрессию и лишь 14% (n=2) - высокую. Полученные результаты позволяют предположить, что недостаточное количество опухоль-инфильтрирующих CD8 лимфоцитов является одной из причин раннего прогрессирования опухоли после радикальной операции. Наше предположение подтверждается данными литературы: так, по мнению ряда авторов, высокий уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов ассоциирован с высокой общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования [141, 142].
Весьма интересной представляется выявленная нами корреляция между высоким уровнем экспрессии PD-L1 и отсутствием экспрессии CD8 (p<0,05). Данная взаимосвязь закономерна и объясняется тем, что молекулы PD-L1 на поверхности опухолевых клеток взаимодействуют с PD-1 рецепторами CD-8 лимфоцитов, запуская их апоптоз, поэтому высокая экспрессия PD-L1 клетками рака в итоге приводит к низкому уровню опухоль- инфильтрирующих CD-8 лимфоцитов [145].
Согласно теории раковых стволовых клеток, некоторые линии опухолевых клеток, являются клоногенными и способствуют росту злокачественной опухоли. Раковые стволовые клетки экспрессируют специфические молекулы, так называемые «маркеры стволовых клеток» [148-151]. Считается, что опухоли, богатые раковыми стволовыми клетками, более агрессивны [156]. Нами было выявлено, что большинство пациентов, 79% (n=11), с ранним прогрессированием опухоли после радикальных операций по поводу I-II стадии НМРЛ имело экспрессию маркеров стволовых клеток ALDH и CD44 в опухоли. Неблагоприятное влияние экспрессии маркеров стволовых клеток на прогноз пациентов с НМРЛ отмечено и в литературе, хотя публикации на эту тему пока немногочисленны. Так, по данным Huo W. и соавт. высокая экспрессия ALDH коррелирует с более частым лимфогенным метастазированием и низкими показателями общей и безрецидивнои выживаемости [166]. Luo Z. и др. указывают на то, что экспрессия CD44 является прогностическим фактором для НМРЛ и ассоциирована с дифференцировкой опухоли, лимфогенным метастазированием и низкими показателями выживаемости [165].
Таким образом, факторами неблагоприятного прогноза пациентов после хирургического лечения НМРЛ I-II стадии являются возраст старше 70 лет, индекс Чарльсон более 5, высокое значение SUV (> 6) первичной опухоли при ПЭТ, повышение индекса системного воспаления и нейтрофильно-лейкоцитарного индекса. Выявленные нами тенденции в экспрессии PD-L1, CD8, ALDH и CD44 позволяют предположить, что в основе раннего прогрессирования опухоли могут лежать особенности противоопухолевого иммунитета, а также количество опухолевых стволовых клеток.
В настоящем исследовании проанализирована выживаемость пациентов с НМРЛ I-II стадии в зависимости от потенциальных факторов прогноза. Научная новизна и практическая значимость данного исследования заключается не только во всесторонней и комплексной оценке различных клинических, рентгенологических, лабораторных и морфологических критериев, но и в том, что впервые в отечественной литературе на небольшой группе больных раннее прогрессирование рака легкого после радикальных операций объяснено с точки зрения особенностей взаимодействия опухоли и иммунной системы, а также с учетом концепции опухолевых стволовых клеток.
Считается, что рак легкого встречается чаще у пожилых людей, при этом треть пациентов старше 70 лет [40]. Возраст старше 50 лет по мнению многих авторов является фактором неблагоприятного прогноза у пациентов с немелкоклеточным раком легкого I-II стадии [52-54]. По нашим данным возраст пациента больше 70 лет является достоверным неблагоприятным прогностическим фактором (p<0,05).
Большинство публикаций, посвященных роли гистологического типа опухоли и клинико-анатомической формы рака в качестве фактора прогноза пациентов с НМРЛ противоречивы [26,28,31,34]. В своем исследовании мы не получили достоверных различии в выживаемости пациентов в зависимости от этих признаков. Важнейшим фактором, определяющим общую выживаемость пациентов после хирургического лечения НМРЛ, является степень выраженности сопутствующей патологии, которую, на наш взгляд, наиболее точно отражает индекс коморбидности Чарльсон (CCI). Наши данные свидетельствую о том, что 5-ти летняя выживаемость пациентов с низким индексом Чарльсон (CCI < 5) значительно выше, чем выживаемость больных с высоким уровнем коморбидности (СС1 > 5), что во многом соответствует данным литературы, где высокое значение индекса Чарльсон ассоциировано с худшим прогнозом пациентов с НМРЛ, однако пороговые значения индекса различны [36-39].
Также нами было выявлено, что уровень SUV первичной опухоли в легком при ПЭТ обладает самостоятельным прогностическим значением у больных НМРЛ, что соответствует данным современной литературы и косвенно отражает биологическую агрессивность опухоли [98,99,103,104].
Некоторыми авторами отмечено, что в качестве прогностических факторов могут использоваться маркеры системного воспаления [9,63,64]. По результатам нашего исследования индекс системного воспаления (ИСВ) и нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (НЛИ) являются независимыми факторами прогноза у больных, оперированных по поводу I и II стадий НМРЛ, что согласуется с данными литературы.[72,73,74] По мнению некоторых авторов соотношение тромбоцитов к лимфоцитам (ТЛИ) также может иметь прогностическую роль при НМРЛ [86,87], однако в нашем исследовании данный индекс не имел самостоятельного значения.
Перечисленные выше факторы прогноза НМРЛ основаны на известных методах обследования пациентов, что позволяет сравнительно легко имплементировать их в повседневную клиническую практику. Вместе с тем, следует признать, что такие критерии, как SUV опухоли при ПЭТ и гематологические индексы системного воспаления вторичны по отношению к истинной причине неблагоприятного прогноза после радикальной операции. В качестве непосредственного объяснения агрессивного поведения опухоли могут рассматриваться особенности противоопухолевого иммунитета, а также количество и свойства опухолевых стволовых клеток. Именно эти причины раннего прогрессирования опухоли у пациентов с НМРЛ I-II стадии были изучены нами на небольшой группе пациентов путем определения экспрессии PDL-1, CD-8, CD-44 и ALDH. Малое количество наблюдений не позволило нам выявить статистически значимые закономерности, однако полученные данные весьма интересны и, безусловно, станут основой для дальнейших исследований.
PD-L1- трансмембранный белок, экспрессируемый на мембранах опухолевых клеток, играет важную роль в уклонении опухоли от иммунного надзора посредством связывания с рецептором PD-1 на мембранах иммунных клеток, что в свою очередь блокирует активацию и пролиферацию Т- лимфоцитов, индуцирует апоптоз CD8 положительных Т-лимфоцитов, направленных против опухолевых клеток, уменьшает пролиферацию антиген- специфических CD8 положительных Т-клеток [18]. В нашем исследовании 21% пациентов (n=3) с ранним прогрессированием опухоли не имели экспрессии PDL-1 в опухоли, а у 79% (n=11) была выявлена низкая и высокая экспрессия данного маркера. Важно отметить, что, согласно данным литературы, в общей популяции больных с НМРЛ I-II стадии, наоборот, у 70-80% пациентов экспрессия PDL-1 отсутствует и лишь у 5-10% регистрируется высокая экспрессия маркера [145]. Сопоставив данные литературы с полученными нами результатами, можно предположить, что высокая экспрессия PDL-1 ассоциирована с ранним прогрессированием НМРЛ I-II стадии [126-128].
Важнейшим критерием активности и эффективности противоопухолевого иммунитет является количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов. Популяция этих лимфоцитов почти полностью представлена цитотоксическими CD8 положительными Т-клетками [134]. Мы исследовали экспрессию CD8, отражающую количество опухоль- инфильтрирующих лимфоцитов в группе больных с ранним прогрессированием НМРЛ. У 58% пациентов (n=8) не выявлялась экспрессия CD8, 28% (n=4) имели низкую экспрессию и лишь 14% (n=2) - высокую. Полученные результаты позволяют предположить, что недостаточное количество опухоль-инфильтрирующих CD8 лимфоцитов является одной из причин раннего прогрессирования опухоли после радикальной операции. Наше предположение подтверждается данными литературы: так, по мнению ряда авторов, высокий уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов ассоциирован с высокой общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования [141, 142].
Весьма интересной представляется выявленная нами корреляция между высоким уровнем экспрессии PD-L1 и отсутствием экспрессии CD8 (p<0,05). Данная взаимосвязь закономерна и объясняется тем, что молекулы PD-L1 на поверхности опухолевых клеток взаимодействуют с PD-1 рецепторами CD-8 лимфоцитов, запуская их апоптоз, поэтому высокая экспрессия PD-L1 клетками рака в итоге приводит к низкому уровню опухоль- инфильтрирующих CD-8 лимфоцитов [145].
Согласно теории раковых стволовых клеток, некоторые линии опухолевых клеток, являются клоногенными и способствуют росту злокачественной опухоли. Раковые стволовые клетки экспрессируют специфические молекулы, так называемые «маркеры стволовых клеток» [148-151]. Считается, что опухоли, богатые раковыми стволовыми клетками, более агрессивны [156]. Нами было выявлено, что большинство пациентов, 79% (n=11), с ранним прогрессированием опухоли после радикальных операций по поводу I-II стадии НМРЛ имело экспрессию маркеров стволовых клеток ALDH и CD44 в опухоли. Неблагоприятное влияние экспрессии маркеров стволовых клеток на прогноз пациентов с НМРЛ отмечено и в литературе, хотя публикации на эту тему пока немногочисленны. Так, по данным Huo W. и соавт. высокая экспрессия ALDH коррелирует с более частым лимфогенным метастазированием и низкими показателями общей и безрецидивнои выживаемости [166]. Luo Z. и др. указывают на то, что экспрессия CD44 является прогностическим фактором для НМРЛ и ассоциирована с дифференцировкой опухоли, лимфогенным метастазированием и низкими показателями выживаемости [165].
Таким образом, факторами неблагоприятного прогноза пациентов после хирургического лечения НМРЛ I-II стадии являются возраст старше 70 лет, индекс Чарльсон более 5, высокое значение SUV (> 6) первичной опухоли при ПЭТ, повышение индекса системного воспаления и нейтрофильно-лейкоцитарного индекса. Выявленные нами тенденции в экспрессии PD-L1, CD8, ALDH и CD44 позволяют предположить, что в основе раннего прогрессирования опухоли могут лежать особенности противоопухолевого иммунитета, а также количество опухолевых стволовых клеток.