Введение 4
1. Литературный обзор 6
1.1. Общие сведения о сульфамидах 6
1.1.1. Синтез замещенных ациклических сульфамидов 6
1.1.2. Синтез циклических сульфамидов 8
1.2. Сведения об иминах сульфамида 10
1.2.1. Синтез иминов сульфамида 10
1.2.2. Постмодификации иминов сульфамида 12
1.3. Сведения об N-сульфамоил лактамах и методах их получения 15
1.4. Реакция Кастаньоли-Кушмана 17
1.4.1. Механизмы РКК и вариации ангидридной компоненты 18
1.4.2. Вариации иминной компоненты в РКК 20
1.5. Применение полифункционализированных лактамов в качестве потенциальных ингибиторов металлоферментов 26
1.5.1. Изоформы человеческой и бактериальной карбоангидраз и их взаимосвязь с патологическими состояниями 26
1.5.2. Строение сайта связывания КАЧ и механизмы каталитической активности и ингибирования 28
1.5.3. Метод определения ингибиторного профиля целевых молекул 30
2. Обсуждение результатов 32
2.1. Оптимизация условий синтеза моноиминов сульфамида 33
2.2. Оптимизация условий для получения N-сульфамоил лактамов по РКК 39
2.3. Исследование термической стабильности полученных N-сульфамоил лактамов 47
2.4. Изучение ингибиторного профиля N-сульфамоил лактамов в отношении терапевтически релевантных изоформ КАЧ, а также бактериальной изоформы VhCAp 49
3. Заключение и выводы 53
4. Экспериментальная часть 55
4.1. Получение гомофталевого ангидрида 55
4.2. Получение моноиминов сульфамида 56
4.3. Получение N-сульфамоил лактамов (РКК) 61
4.4. Внедрение алифатического заместителя в молекулу N-сульфамоил лактама 4х 71
4.5. Термическое разложение N-сульфамоил лактама 4а 73
4.6. Исследование ингибиторной активности 4a-w на КАЧ (I, II, IX) и VhCA0 73
Список литературы 75
Список сокращений и условных обозначений 81
Приложение 82
Структурные фрагменты замещенного и свободного сульфамидов (R2NSO2NR2; R = H, алкил, арил) привлекают большое внимание научного сообщества в связи с рядом факторов. Помимо наличия значительного синтетического потенциала ввиду присутствия большого числа гетероатомов, заключенных в малом по размеру фрагменте, данная группа также предоставляет широкие возможности для получения биологически активных производных. К примеру, известен ряд веществ, содержащих в своем составе сульфамидную группу и способных к ингибированию карбоангидразы и протеазы. Среди них также есть несколько противоопухолевых агентов.
Вместе с тем вышеупомянутый сульфамидный фрагмент является достаточно малоизученным. До нынешнего момента в литературе не был описан общий метод получения иминов сульфамида, содержащих в своем составе А-сульфамоил функцию. В связи с этим нами был разработан протокол получения этих веществ. Примечательно, что применение иминов (оснований Шиффа) в органическом синтезе крайне востребовано, поскольку они являются участниками многих полезных превращений: конструктивные реакции, асимметрический синтез, образование комплексов с ионами металлов [1]. В частности, имины также можно успешно применять и в многокомпонентных реакциях (МКР). А именно - имины вовлечены в механизмы таких МКР, как реакция Биджинелли [2], Бюхерера-Бергса [3], Уги [4], Кастаньоли-Кушмана [5]. Последняя на данный момент активно исследуется в нашей научной группе. Она является крайне интересным и удобным инструментом для синтеза полифункционализированных лактамов на основе циклических ангидридов дикарбоновых кислот и иминов. В связи с этим мы решили проверить, насколько полученные в настоящей работе моноимины сульфамида могут быть применимы к этой МКР.
Таким образом, целью настоящей работы стало получение нового класса 5- лактамов по реакции Кастаньоли-Кушмана между моноиминами сульфамида и гомофталевым ангидридом, а также изучение их свойств (Рис.1).
Рис. 1. Общая схема синтеза N-сульфамоил лактамов по РКК.
В рамках литературного обзора настоящей работы прежде всего приведена информация о синтезе структурно разнообразных сульфамидов, также рассмотрены альтернативные методики получения как иминов сульфамида, так и N-сульфамоил лактамов, являющихся целевыми объектами данного исследования. Помимо этого, ниже представлены основные сведения о РКК: механизмы, реагенты, а также информация о применении продуктов данной реакции в качестве ингибиторов металлоферментов, в частности, карбоангидразы.
1. Была получена и охарактеризована серия структурно разнообразных моноиминов сульфамида по реакции конденсации ароматических альдегидов с сульфамидом. Строение молекулы 3а подтверждено методом РСА.
2. На основе РКК гомофталевого ангидрида и моноиминов сульфамида была получена и охарактеризована серия ранее неизвестных А-сульфамоил 5- лактамов тетрагидроизохинолонового ряда. Была изучена термическая стабильность полученных соединений. Реакция продемонстрировала применимость к широкому кругу субстратов, высокие выходы получаемых продуктов (до 96%), а также высокую диастереоселективность (dr >20:1 для всех продуктов). Строение молекулы 4h доказано методом РСА.
3. Был проведен скрининг ингибирующей активности синтезированных веществ 4а-х в отношении терапевтически релевантных изоформ карбоангидразы человека и бактерий. Установлено, что полученные А-сульфамоил лактамы проявляют умеренную активность, как ингибиторы КА. Однако благодаря уникальному новому каркасу данные молекулы имеют потенциал к дальнейшей оптимизации и представляют значительный интерес с позиций применения в качестве ингибиторов альтернативных металлоферментов.
Результаты данной работы были направлены в редакцию журнала «Organic & Biomolecular Chemistry» и в настоящий момент находятся на рассмотрении.
Работа выполнена с использованием оборудования ресурсных центров СПбГУ: «Магнитно-резонансные методы исследования», «Методы анализа состава вещества», «Вычислительный центр СПбГУ», «Рентгенодифракционные методы исследования», «Образовательный ресурсный центр Института Химии». Данная работа также выполнена при поддержке гранта РНФ № 20-73-10078.
Автор выражает благодарность сотрудникам ресурсного центра за получение аналитических данных, а также коллегам из научной группы - за предоставление части исходных соединений для синтеза целевых молекул и проведение исследований биологической активности.
