Тема: НОВЫЕ МЕТОДЫ СОЗДАНИЯ И ОПТИМИЗАЦИИ ТАНДЕМНЫХ РЕАКЦИЙ С УЧАСТИЕМ ИЗОЦИАНИДОВ
Характеристики работы
Закажите новую по вашим требованиям
Представленный материал является образцом учебного исследования, примером структуры и содержания учебного исследования по заявленной теме. Размещён исключительно в информационных и ознакомительных целях.
Workspay.ru оказывает информационные услуги по сбору, обработке и структурированию материалов в соответствии с требованиями заказчика.
Размещение материала не означает публикацию произведения впервые и не предполагает передачу исключительных авторских прав третьим лицам.
Материал не предназначен для дословной сдачи в образовательные организации и требует самостоятельной переработки с соблюдением законодательства Российской Федерации об авторском праве и принципов академической добросовестности.
Авторские права на исходные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае возникновения вопросов, связанных с размещённым материалом, просим направить обращение через форму обратной связи.
📋 Содержание
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ АВТОРОМ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
📖 Введение
Работа является частью исследований, проведенных на кафедре «Технология органического синтеза» Уральского федерального университета в рамках грантов Министерства образования РФ (2.2.2.3/9085), РФФИ (01-03-32609-a, 07-03-96072-р), и DAAD (программа Ломоносов II).
Цель работы. Направленный поиск новых тандемных реакций изоцианидов с соединениями, содержащими двойную связь, оптимизация условий проведения этих реакций и их практическое использование в органическом синтезе для получения новых соединений и материалов.
Научная новизна. Впервые разработан оригинальный метод создания новых тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух участников в уже известных реакциях этого типа с помощью методов параллельного синтеза.
Обнаружены три новые группы реакций изоцианидов с 1,1-дицианоалкенами; с изотиоцианатами; с третичными аминами, что существенно расширяет существующие представления о реакционной способности изоцианогруппы.
Найден новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов).
Показано, что новая реакция 1,1-дицианоалкенов с изоцианидами и О-нуклеофилами позволяет получать, в зависимости от условий ее проведения, широкий спектр замещенных пропионамидов и сукцинамидов.
Получено несколько новых цвиттер-ионных гетероциклических систем, включающих имидазольный цикл, на основе обнаруженной нами новой реакции изоцианидов с ароматическими изотиоцианатами и бензаннелированными азинами.
Показано, что новая группа реакций бензаннелированных азинов с изоцианидами и 1,1-дицианоалкенами приводит к конденсированным системам: дигидропирроло[1,2- а]хинолинам, дигидропирроло[2,1-а]изохинолинам и пирроло[2,1-а]фталазинам, выявлена высокая диастереоселективность этих реакций.
Разработан новый подход к синтезу 2-аминопирролов на основе реакции активированных алкенов, изоцианидов и тиофенолов, позволяющий широко варьировать заместители в пиррольном цикле.
Обнаружена новая реакция циклоолигомеризации изоцианидов, приводящая к производным циклопентена с построением четырех углерод-углеродных связей.
Установлена закономерность протекания реакции изоцианидов с изотиоцианатами и енаминами, которая в зависимости от температуры приводит к двум различным гетероциклическим системам: дигидротиофен-2,5-дииминам и 2-имино-5-тиопирролидонам.
Показано, что новая реакция изоцианидов с изотиоцианатами и тиокарбаматами приводит к цвиттер-ионным имидазолинам.
Выявлено, что использование нуклеофильных добавок (гидроксисукцинимид, гидроксибензотриазол и 4-нитрофенол) приводит к увеличению выхода целевых продуктов в реакциях Уги и Пассерини.
Найден новый метод осуществления реакций Уги и Пассерини в разбавленных водных растворах природных белков и полисахаридов, позволяющий упростить выделение больших рядов продуктов этих реакций; совместить синтез и скрининг биологически активных веществ в один процесс; проводить синтезы субмикронных гелей.
Разработаны новые методы синтеза 3,4-диаминохинолинов, изатинов и ЗН-индолов на основе обнаруженных нами реакций олигомеризации ароматических изоцианидов.
Практическая значимость. Разработан новый метод синтеза микрогелей на основе реакции Уги в воде, которые применяются на практике в качестве пленкообразующих веществ для получения микрокапсулированных водорастворимых солей, что подтверждено патентом США.
Наработаны ряды соединений для проведения биологических испытаний на противовирусную и антимикробную активность, выявлены перспективные соединения для более детальных исследований.
Найдены новые, препаративно-удобные методы синтеза целого ряда гетероциклических соединений: замещенных хинолинов и изохинолинов, конденсированных имидазолов, имидазолинов, изатинов и ЗН-индолов.
Методология и методы исследования. В работе используются методы комбинаторной химии, параллельный синтез органических соединений для поиска новых реакций и синтеза целевых соединений. Для установления структуры полученных соединений широко применяется рентгеноструктурный анализ. Для оптимизации изучаемых реакций используется вода и водные растворы в качестве среды и гетерогенного катализатора. В работе также используются методы определения размеров наночастиц с помощью динамического рассеяния света. Для всех вновь полученных соединений приводятся данные ЯМР 1Н и элементного анализа.
Положения, выносимые на защиту. Новый метод создания тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух исходных реагентов с помощью методов параллельного синтеза.
Новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов).
Новые реакции изоцианидов с 1,1-дицианоалкенами и O-, S-, и N-нуклеофилами; с изотиоцианатами и S-, N-, и С-нуклеофилами; с третичными аминами.
Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 46 работ, в том числе 26 статей в журналах, реферируемых международными базами данных (Scopus, Web of Science), глава в коллективной монографии издательства Wiley-VCH, патент США. За последние 7 лет эти работы получили более 100 цитирований. Материалы диссертации были представлены в виде устных докладов и лекций на 12 международных конференциях по органической химии, в том числе на 4 конференциях по мультикомпонентным реакциям (Генуя, 2003; Амстердам, 2006; Екатеринбург, 2009; Ханьчжоу, 2011) и 4 конференциях по комбинаторной химии (Лондон, 2000; Будапешт, 2001; Москва, 2004; Винчестер, 2005). Работа обсуждалась на семинарах института органического синтеза (Екатеринбург), Ecole Nationale Superieure de Techniques Avancees (Париж) и Institute of Plant Biochemistry (Галле, Германия).
Вклад автора. Определение цели исследования, постановка задач и разработка методов их решения. Непосредственное участие в проведении экспериментов по поиску новых реакций, проведении синтезов, интерпретации полученных результатов. Описание результатов исследования, формулировка выводов работы, подготовка материалов к защите.
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения; литературного обзора, посвященного методам конструирования новых тандемных реакций изоцианидов; обсуждения результатов; экспериментальной части; заключения, включающего выводы по работе; списка литературы и приложения. Работа изложена на 405 страницах, содержит 41 таблицу, 63 рисунка и 174 формульные схемы. Список цитируемой литературы включает 315 источников.
✅ Заключение
1. Впервые разработан оригинальный метод создания новых тандемных реакций, основанный на одновременном варьировании сразу двух исходных реагентов с помощью методов параллельного синтеза, что позволяет проводить одностадийные синтезы широкого ряда соединений: замещенных пропионамидов, сукцинамидов, конденсированных пирролов, имидазолов, цвиттер-ионных имидазолинов, индолов, хинолинов, циклопентенов и дигидротиофенов.
2. Обнаружены три новые группы реакций изоцианидов с 1,1-дицианоалкенами; с изотиоцианатами; с третичными аминами, что существенно расширяет имеющиеся представления о реакционной способности изоцианогруппы.
3. Найден новый общий метод повышения селективности тандемных реакций изоцианидов с использованием гетерогенных систем, содержащих воду (эмульсий вода в масле и масло в воде, мицеллярных растворов, суспензий микрогелей полисахаридов).
4. Выявлены закономерности протекания реакций 1,1-дицианоалкенов с изоцианидами и 0-, 8-, и ^-нуклеофилами, показано, что основными путями стабилизации промежуточных продуктов в этих реакциях являются: нуклеофильное замещение в (гетеро)ароматическом кольце с участием активированной электрон- акцепторными заместителями СН-группы в случае нитрофенолов и бензаннелированных азинов или циклизация с участием цианогруппы в случае тиофенолов.
5. Получено несколько новых цвиттер-ионных гетероциклических систем, включающих имидазольный цикл, на основе обнаруженной нами новой реакции изоцианидов с ароматическими изотиоцианатами и бензаннелированными азинами.
6. Показано, что новая группа реакций бензаннелированных азинов с изоцианидами и 1,1-дицианоалкенами приводит к конденсированным системам: дигидропирроло[1,2- а]хинолинам, дигидропирроло[2,1-а] изохинолинам и пирроло[2,1-а]фталазинам, выявлена высокая диастереоселективность этих реакций.
7. Обнаружена новая реакция циклоолигомеризации изоцианидов, приводящая к производным циклопентена с построением четырех углерод-углеродных связей.
8. Установлена закономерность протекания реакции изоцианидов с изотиоцианатами
и енаминами, которая в зависимости от температуры приводит к двум различным гетероциклическим системам: дигидротиофен-2,5-дииминам и 2-имино-5-тиопирролидонам.
9. Показано, что новая реакция изоцианидов с изотиоцианатами и тиокарбаматами приводит к цвиттер-ионным имидазолинам.
10. Выявлено, что использование нуклеофильных добавок (гидроксисукцинимид, гидроксибензотриазол и 4-нитрофенол) приводит к увеличению выхода целевых продуктов в реакции Уги и Пассерини.
11. Найден новый метод осуществления реакций Уги и Пассерини в разбавленных водных растворах природных белков и полисахаридов, позволяющий упростить выделение больших рядов продуктов этих реакций; совместить синтез и скрининг биологически активных веществ в один процесс; проводить синтезы субмикронных гелей.
12. Разработаны оригинальные методы синтеза 2-аминопирролов, 3,4-диаминохинолинов, изатинов и ЗН-индолов на основе обнаруженных нами новых тандемных реакций изоцианидов.
Рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы. Проведенное нами исследование открывает возможности для более широкого использования тандемных реакций в ретросинтетическом анализе. Так как эффективность органического синтеза оценивается по общему выходу конечного соединения и числу стадий, наиболее перспективные схемы получения целевых продуктов должны включать одновременное образование сразу нескольких химических связей. Широкое использование тандемных реакций в планировании химических синтезов открывает путь к радикальному сокращению числа стадий и повышению выходов целевых продуктов за счет сокращения потерь во время выделения и очистки промежуточных соединений. Таким образом, структуры, которые сейчас доступны только с помощью многостадийных синтезов можно будет получать в одну - две стадии из простых реагентов. Разработанный в данном исследовании «операторный» метод позволяет конструировать новые тандемные реакции, исходя из структурных особенностей целевых соединений. Дальнейшее развитие данного подхода будет заключаться в расширении спектра доступных с помощью тандемных реакций структур, создание баз данных этих соединений и их интеграции в компьютерные программы для осуществления ретросинтетического анализа. Это в свою очередь позволит с большей эффективностью проводить исследования по направленному поиску новых биологически активных соединений и органических материалов, разрабатывать оптимальные промышленные технологии синтеза сложных органических соединений.



