
Тип работы:	Предмет:	Язык работы:

Высокопроизводительный молекулярный докинг коммерческих комбинаторных библиотек и поиск эффективных структурных скаффолдов ингибиторов EGFR-киназы

Работа №	115174
Тип работы	Бакалаврская работа
Предмет	химия
Объем работы	160
Год сдачи	2017
Стоимость	4050 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено	101

Не подходит работа?

Узнай цену на написание

Содержание

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
ВВЕДЕНИЕ
1.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1.EGFR/HER-2 И РАК
1.2.Структура и функции
1.2.1 Внеклеточный домен
1.2.2.Домен тирозинкиназы
1.3.Фармакологические стратегии ингибирования erbB передачи
сигналов
1.3.1.Моноклональные антитела
1.3.1.1.Анти-EGFR антитела
1.3.1.2.Анти-HER-2 антитела
1.4.Ингибиторы тирозинкиназы
1.4.1.4-анилинхинозалины
1.4.1.1.Характеристика связывания 4-анилинохиназолинов
1.4.1.2.Структура активности отношений 4-анилинохиназолинов
1.4.2.Дизайн необратимых ингибиторов
1.4.3.Пиридопиримидины и пиримидопиримидины
1.4.4.Трициклические хиназолины и пиримидины
1.4.5.Бензилиденмалононитрилы
1.4.6.Бензамиды и бензамидины
1.4.7.Салициланилиды
1.4.8.5,7-диазоиндолиноны
1.4.9.Пирролотриазины
1.4.9.1.Пирролопиримидины
1.5.Мутации и ее последствия на анти-erbB таргетную терапию
2.ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1.Построение исследуемой библиотеки на основе коммерческих
комбинаторных библиотек
2.2.Проведение молекулярного докинга в активный сайт связывания
EGFR-киназы
2.3.Результаты молекулярного докинга в активный сайт связывания
EGFR-киназы
2.4.Анализ молекулярных взаимодействий EGFR - лиганд
3.ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1.Коммерческая база ChemBridge
3.2.Молекулярный докинг
3.3.Анализ межмолекулярных взаимодействий
4.ЗАКЛЮЧЕНИЕ
5.ЛИТЕРАТУРА
6.ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение

Одной из важнейших задач современной медицинской химии является поиск низкомолекулярных органических соединений, несущих положительный фармакологический эффект. Ярким примером изыскания подобного рода веществ является поиск высокоэффективных ингибиторов протеинкиназ, эффективных протираковых агентов для таргетной терапии. Среди направлений поиска ингибиторов киназ можно выделить как целенаправленное конструирование новых молекул, в случае наличия структурных данных для биологической мишени, так и поиск среди многочисленного химического разнообразия коммерчески доступных соединений.
Представленная работа посвящена высокопроизводительному молекулярному докингу библиотеки коммерчески доступных (ChemBridge) низкомолекулярных гетероциклических соединений и ставит своей целью поиск базовых структурных элементов (скаффолдов) высокоаффинных ингибиторов киназ семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Для достижения поставленной цели исследования были решены следующие задачи:
1.Построение библиотеки структур коммерчески доступных (ChemBridge) низкомолекулярных гетероциклических соединений;
2.Проведение высокопроизводительного молекулярного докинга для полученной библиотеки структур;
3.Анализ полученных результатов молекулярного докинга и фильтрация полученных соединений с помощью правил Липински.
4.Построение фокусной библиотеки потенциальных drug-like лигандов и анализ основных межмолекулярных взаимодействий белок-лиганд.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Курсовые Статьи Диплом Рязань

Заключение

По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
1.С помощью высокопроизводительного молекулярного докинга
проанализировано 138000 низкомолекулярных органических
соединений. На основании полученных данных отобрано свыше 350 соединений, имеющих высокие значения энергии связывания на уровне 11 ккал/моль и выше.
2.На основание современных представлений о drug-like профиле соединений, с применением правил Липински, найдено 157 уникальных структур (69 скаффолдов), рекомендованных для биологических испытаний in vitro на предмет связывания с EGFR-киназой.
3.Для найденных структур получены детальные структурные данные об особенностях межмолекулярного взаимодействия с активным сайтом связывания EGFR-киназы. Полученные данные имеют большое значение для дальнейшей синтетической модификации структуры найденных соединений, с целью повышения аффинности к исследуемой биологической мишени.

Литература

1.Yarden Y Untangling the erbB signaling network. / Y Yarden, M.X. Sliwkowski // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2 (2001). - С. 127-137.
2.Holbro T. ErbB receptors: Directing key signaling networks throughout life / T. Holbro, N.E. Hynes // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 44 (2004). - С. 195-217.
3.Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies / D.S. Salomon, R. Brandt, F. Ciardiello, N. Normanno // Crit Rev Oncol Hematol. - 19 (1995). - С. 183-232.
4.Significance of the c-erbB family of receptor tyrosine kinases in metastatic cancer and their potential as targets for immunotherapy / S.A. Eccles [и др.] // Invasion Metastasis. - 14 (1994-1995). - С. 337-348.
5.Woodburn J.R. The epidermal growth factor receptor and its inhibition in cancer therapy/ J. R. Woodburn // Pharmacol Ther. - 82 (1999). - С. 241-250.
6.Wells A. Tumor invasion: Role of growth factor-induced cell motility / A. Wells // Adv Cancer Res. - 78 (2000). - С. 31-101.
7.Salomon D.S. Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies / D. S. Salomon, R. Brandt, F. Ciardiello // Crit Rev Oncol Hematol. - 19 (1995). - С. 183-232.
8.Ethier S.P. Signal transduction pathways: The molecular basis for targeted therapies / S.P. Ethier // Semin Radiat Oncol. - 12 (2002). - С. 3-10.
9.Slamon D.J. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene / D.J. Slamon // Science. - 235(1987). - С. 177-182.
10.Carpenter G. Epidermal growth factor / G. Carpenter, S. Cohen // Annu Rev Biochem. - 48 (1979). - С. 193-216.
11.Herbst R.S. Epidermal growth factor receptors as a target for cancer treatment: The emerging role of IMC-C225 in the treatment of lung and head and neck cancer / R.S. Herbst, C. J. Langer // Semin Oncol. - 29 (2002). - С. 27-36.
12.Ennis B.W. The EGF receptor system as a target for antitumor therapy / B.W. Ennis, M.E. Lippman, R.B. Dickson // Cancer Invest. - 9 (1991). - С. 553-562.
13.Kondapaka S.B. Epidermal growth factor and amphiregulin up-regulate matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in human breast cancer cells / S.B. Kondapaka, R. Fridman, K.B. Reddy // Int J Cancer. - 70 (1997). - С. 722-726.
14.A comparison of epidermal growth factor receptor levels and other prognostic parameters in non-small cell lung cancer / S. Fujino [и др.] // Eur J Cancer. - 32 (1996). - С. 2070-2074.
15.Franklin W.A. Epidermal growth factor receptor family in lung cancer and premalignancy / W.A. Franklin, R. Veve, F.R Hirsch // Semin Oncol. - 29 (2002). - С. 3-14...