Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


Молекулярный докинг ингибиторов PI3K

Работа №114143

Тип работы

Бакалаврская работа

Предмет

химия

Объем работы80
Год сдачи2021
Стоимость4295 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
106
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


Введение 6
1 Литературный обзор 8
1.1 Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR 8
1.2 Структура PI3K 9
1.3 Ингибиторы PI3K 11
1.4 Оценочные функции 21
2. Обсуждение результатов 24
2.1 Выбор белковых мишеней 24
2.2 Молекулярный докинг 25
2.3 Анализ результатов нативного докинга 25
2.4 Молекулярный докинг и анализ результатов 32
3. Экспериментальная часть 52
3.1 Подготовка молекулы белка 52
3.2 Нативный докинг 52
3.3 Подготовка комбинаторной библиотеки 52
3.4 Молекулярный докинг 53
Заключение 54
Список использованной литературы 55
Приложение А Результаты нативного и молекулярного докинга 59


Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR регулирует клеточные ответы и играет важную роль в поддержании баланса между выживанием клеток (пролиферацией, дифференцировкой и метаболизмом липидов) и апоптозом. Следовательно, неконтролируемая активация передачи сигналов PI3K может приводить к неконтролируемой пролиферации клеток и может усиливать образование злокачественных опухолей [1].
PI3K представляют собой семейство липидкиназ, разделенных на три класса (класс I, II и III) в соответствии с их гомологией, способом действия и предпочтениями субстратов. PI3K класса I подразделяются на изоформы класса IA (PI3Ka, 0 и 5) и изоформы класса IB (PI3Ky). PI3K класса IA представляют собой гетеродимеры, которые состоят из регуляторной (p85) и каталитической (110а, 1100 и 1105) субъединиц. Данные изоформы киназы активируются тирозинкиназами. Класс IB PI3K, активируемый GPCR, состоит только из одного члена: каталитической субъединицы p110y и регуляторной субъединицы p101. Именно мутации в PI3Ka, у и 5 часто служат причиной развития рака. Поэтому так важна разработка ингибиторов.
Ингибиторы PI3K можно разделить на несколько групп [2]. Первая группа препаратов — это селективные ингибиторы PI3K класса I или ингибиторы pan-PI3K, которые взаимодействуют со всеми изоформами киназы. Другая группа - ингибиторы, которые селективно взаимодействуют со специфичной изоформой каталитической субъединицы. Третья группа ингибиторов - дуальные ингибиторы. Данные ингибиторы могут связываться с двумя различными мишенями. К примеру, они взаимодействуют как с PI3K, так и с mTOR.
За последние десять лет активно ведутся разработки селективных ингибиторов, действующих на определенную изоформу. Такое решение обусловлено тем, что селективно связывающие ингибиторы, взаимодействующие с определенной изоформой, не связываются с другими белками и имеют меньшее количество побочных эффектов, таким образом снижается токсичность разрабатываемых ингибиторов. Такие ингибиторы к таргентным препаратам и используются в таргентной терапии.
Цель работы:
Поиск новых структурных типов ингибиторов PI3K и их конструирование с помощью программного обеспечения SchrodingerSuite.
Задачи:
Выбор мишени;
Создание виртуальной комбинаторной библиотеки ингибиторов PI3K;
Проведение молекулярного докинга;
Анализ полученных результатов.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
• Молекулярный докинг описывает взаимодействие малой молекулы в активном сайте белка. Среди 42 комплексов, содержащих различные изоформы PI3K, на основе результатов нативного докинга, а именно параметров XP Glide Score и RMSD, было отобрано 5 комплексов.
• С помощью молекулярного докинга и оценочной функции Glide проанализирована виртуальная комбинаторная библиотека ингибиторов, содержащая 28 соединений на основе 5- цианопиримидина.
• На основе полученных данных были найдены соединения-лидеры для трех изоформ PI3K: PI3Ka, PI3Ky, PI3K5. Так для изоформы PI3Ka это стали 4-пиридин замещенные соединения 27 и 41 (комплекс 5XGI). Для изоформы PI3Ky лидирующие позиции заняли: бисморфолиновое соединение 26 и соединение 29 (комплекс 5JHB). Для комплекса 5OQ4, который также содержит изоформу PI3Ky, биспорролидиновое соединение 49 и соединение 33 стали лидерами, но соединение 26 имеет схожее значение скоринговой функции как для комплекса 5JHB, так и для комплекса 5OQ4. Для изоформы PI3K5 лидирующие позиции заняли соединения 41 и 49 (комплекс 5UBT).
• Для установленных соединений получены данные об особенностях межмолекулярного взаимодействия с активным сайтом киназы PI3K. Эти данные имеют большое значение для дальнейшей разработки дизайна ингибиторов PI3K.



1. Fruman D.A. PI3K and cancer: Lessons, challenges and opportunities / D.A. Fruman, C. Rommel // Nat. Rev. Drug Discov. - 2014. - Vol. 13, № 2. - P. 140-156.
2. Polivka J. Molecular targets for cancer therapy in the PI3K/AKT/mTOR pathway / J. Polivka, F. Janku // Pharmacol. Ther. - 2014. - Vol. 142, № 2. - P. 164-175.
3. Britten C.D. PI3K and MEK inhibitor combinations: Examining the evidence in selected tumor types / C.D. Britten // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2013. - Vol. 71, № 6. - P. 1395-1409.
4. Molecular balance between the regulatory and catalytic subunits of phosphoinositide 3-kinase regulates cell signaling and survival / K. Ueki, D.A. Fruman, S.M. Brachmann et al. // Mol. Cell. Biol. - 2002. - Vol. 22, № 3. - P. 965-977.
5. Vallejo-Diaz J. The Opposing Roles of PIK3R1/p85a and PIK3R2/p85p in Cancer / J. Vallejo-Diaz, M. Chagoyen, M. Olazabal-Moran, A. Gonzalez-Garcia, A.C. Carrera // Trends Cancer - 2019. - Vol. 5, № 4. - P. 233¬234.
6. Fox M. Class IA PI3K regulatory subunits: p110-independent roles and structures / M. Fox, H.R. Mott, D. Owen // Biochem. Soc. Trans. - 2020. - Vol. 48, № 4. - P. 1397-1417.
7. The structure of a human p110a/p85a complex elucidates the effects of oncogenic PI3Ka mutations / C.H. Huang, D. Mandelker, O. Schmidt-Kittler et al. // Science - 2007. - Vol. 318, № 5857. - P. 1744-1748.
8. Sundstrom T.J. Inhibitors of phosphoinositide-3-kinase: A structure-based approach to understanding potency and selectivity / T.J. Sundstrom, A.C. Anderson, D.L. Wright // Org. Biomol. Chem. - 2009. - Vol. 7, № 5. - P. 840-850.
9. The p1105 structure: Mechanisms for selectivity and potency of new PI(3)K inhibitors / A. Berndt, S. Miller, O. Williams et al. // Nat. Chem. Biol. - 2010. - Vol. 6, № 2. - P. 117-124.
10. Sun J. Research advances on selective phosphatidylinositol 3 kinase 5 (PI3K5) inhibitors / J. Sun, Y. Feng, Y. Huang, S.O. Zhang, M. Xin // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2020. - Vol. 30, № 19.
11. Potent and highly selective benzimidazole inhibitors of PI3-kinase delta / J.M. Murray, Z.K. Sweeney, B.K. Chan et al. // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, № 17. - P. 7686-7695.
12. Optimization of Versatile Oxindoles as Selective PI3K5Inhibitors / J.L. Methot, A. Achab, M. Christopher et al. // ACS Med. Chem. Lett. - 2020. - Vol. 11, № 12. - P. 2461-2469.
13. Identification of a potent and selective phosphatidylinositol 3-kinase 5 inhibitor for the treatment of non-Hodgkin's lymphoma / W.Q. Zuo, R. Hu, W.L. Wang et al. // Biorg. Chem. - 2020. - Vol. 105, № 104344.
14. Discovery of a potent, selective, and orally available class i phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase inhibitor (GDC-0980) for the treatment of cancer / D.P. Sutherlin, L.A. Bao, M. Berry et al. // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54, № 21. - P. 7579-7587.
15. New Insights into PI3K Inhibitor Design using X-ray Structures of PI3Ka Complexed with a Potent Lead Compound / X. Yang, X. Zhang, M. Huang et al. // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7, № 1.
16. Discovery of new thieno[2,3-d]pyrimidine and thiazolo[5,4- d]pyrimidine derivatives as orally active phosphoinositide 3-kinase inhibitors / Y. Sun, R. Fu, S. Lin et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2021. - Vol. 29, № 115890.
17. Design, synthesis and structure-activity relationship study of piperazinone-containing thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives as new PI3K5 inhibitors / N.Y. Wang, W.Q. Zuo, R. Hu et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2020. - Vol. 30, № 20.
18. Discovery of 7-(3-(piperazin-1-yl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-amine derivatives as highly potent and selective PI3K5 inhibitors / L.Y. Qin, Z. Ruan, R.J. Cherney et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2017. - Vol. 27, № 4. - P. 855-861.
19. Identification of a Potent, Selective, and Efficacious Phosphatidylinositol 3-Kinase I (PI3KI) Inhibitor for the Treatment of Immunological Disorders / Q. Liu, Q. Shi, D. Marcoux et al. // J. Med. Chem. -
2017. - Vol. 60, № 12. - P. 5193-5208.
20. Discovery of a potent, selective, and orally available PI3K5 inhibitor for the treatment of inflammatory diseases / M. Erra, J. Taltavull, A. Greco et al. // ACS Med. Chem. Lett. - 2017. - Vol. 8, № 1. - P. 118-123.
21. Discovery of a Novel Inhaled PI3K5 Inhibitor for the Treatment of Respiratory Diseases / M. Erra, J. Taltavull, F.J. Bernal et al. // J. Med. Chem. -
2018. - Vol. 61, № 21. - P. 9551-9567.
22. Identification of NVP-BKM120 as a potent, selective, orally bioavailable class i PI3 kinase inhibitor for treating cancer / M.T. Burger, S. Pecchi, A. Wagman et al. // ACS Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 2, № 10. - P. 774-779.
23. Structure-Based Drug Design and Synthesis of PI3Ka-Selective Inhibitor (PF-06843195) / H. Cheng, S.T.M. Orr, S. Bailey et al. // J. Med. Chem. - 2021. - Vol. 64, № 1. - P. 644-661.
24. 5-(4,6-Dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2- amine (PQR309), a Potent, Brain-Penetrant, Orally Bioavailable, Pan-Class i PI3K/mTOR Inhibitor as Clinical Candidate in Oncology / F. Beaufils, N. Cmiljanovic, V. Cmiljanovic et al. // J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 60, № 17. - P. 7524-7538.
25. Glide: A New Approach for Rapid, Accurate Docking and Scoring. 1. Method and Assessment of Docking Accuracy / R.A. Friesner, J.L. Banks, R.B. Murphy et al. // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47, № 7. - P. 1739-1749.
26. Extra precision glide: Docking and scoring incorporating a model of hydrophobic enclosure for protein-ligand complexes / R.A. Friesner, R.B. Murphy, M.P. Repasky et al. // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 49, № 21. - P. 6177-6196.
27. Bishop J.M. Molecular themes in oncogenesis // J.M. Bishop // Cell - 1991. - Vol. 64, № 2. - P. 235-248.
28. Fruman D.A. PI3K5 inhibitors in cancer: Rationale and serendipity merge in the clinic / D.A. Fruman, C. Rommel // Canser Discovery - 2011. - Vol. 1, № 7. - P. 562-572.
29. The Protein Data Bank / H.M. Berman, J. Westbrook, Z. Feng et al. // Nucleic Acids Res. - 2000. - Vol. 28, № 1. - P. 235-242.
30. Madhavi Sastry G. Protein and ligand preparation: Parameters, protocols, and influence on virtual screening enrichments / G. Madhavi Sastry, M. Adzhigirey, T. Day, R. Annabhimoju, W. Sherman // J. Comp. Aided. Mol. Des. - 2013. - Vol. 27. № 3. - P. 221-234.


Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.



Подобные работы


©2025 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.