📄Работа №105206
Тема: Молекулярный докинг производных пиримидина в активный сайт EGFR-киназы
Тип работы
Бакалаврская работа
Предмет
химия
Объем:
99 листов
Год:
2018
Просмотров:
216
4700
руб.
🛒 Купить работу
Не подходит эта работа?
Закажите новую по вашим требованиям
Узнать цену на написание
Закажите новую по вашим требованиям
Представленный материал является образцом учебного исследования, примером структуры и содержания учебного исследования по заявленной теме. Размещён исключительно в информационных и ознакомительных целях.
Workspay.ru оказывает информационные услуги по сбору, обработке и структурированию материалов в соответствии с требованиями заказчика.
Размещение материала не означает публикацию произведения впервые и не предполагает передачу исключительных авторских прав третьим лицам.
Материал не предназначен для дословной сдачи в образовательные организации и требует самостоятельной переработки с соблюдением законодательства Российской Федерации об авторском праве и принципов академической добросовестности.
Авторские права на исходные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае возникновения вопросов, связанных с размещённым материалом, просим направить обращение через форму обратной связи.
Настоящий учебно-методический информационный материал размещён в ознакомительных и исследовательских целях и представляет собой пример учебного исследования. Не является готовым научным трудом и требует самостоятельной переработки.
📋 Содержание
Аннотация 2
Введение 7
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 8
1.1 Введение 8
1.2 Третье поколение ингибиторов 11
1.2.1 Rociletinib (CO1686) 11
1.2.2 Osimertinib (AZD9291) 13
1.2.3 Olmutinib (HM61713) 17
1.2.4 Nazartinib (EGF816) 19
1.2.5 Naquotinib (ASP8273) 21
1.2.6 PF06747775 22
1.2.7 Avitinib (AC0010) 23
1.2.8 Brigatinib (AP26113) 24
1.3 Механизм резистентности к ингибиторам третьего поколения 26
1.3.1 Мутация EGFR L718Q 26
1.3.2 Мутация L718Q, L844V и C797S 27
1.3.3 Мутация C797S 27
1.3.3.1 Мутация C797S вызывает резистентность к Osimertinib (AZD9291) 27
1.3.3.2 Мутация C797S вызывает резистентность к Olmutinib (HM61713) 28
1.3.3.3 Цис- и Транс- C797S 29
1.3.4 Усиление HER2 и MET сопровождается резистентностью к Osimertinib (AZD9291) 30
1.3.5 RAS-сигнальная зависимость Osimertinib (AZD9291) 31
1.4 Открытие аллостерических ингибиторов C797S четвертого поколения 31
1.5 U-Y Аллостерическая стратегия борьбы с резистентностью C797S EGFR 33
1.6 Заключение и перспективы на будущее 35
2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 37
2.1 Построение виртуальной комбинаторной библиотеки 37
2.2 Высокопроизводительный молекулярный докинг 52
2.3 Индуцированный молекулярный докинг 68
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 82
3.1 Подготовка комбинаторной библиотеки 82
3.2 Подготовка молекулы белка 82
3.3 Молекулярный докинг 82
3.4 Вычисление Prime MM/GBSA 83
Заключение 84
Список используемой литературы 85
Введение 7
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 8
1.1 Введение 8
1.2 Третье поколение ингибиторов 11
1.2.1 Rociletinib (CO1686) 11
1.2.2 Osimertinib (AZD9291) 13
1.2.3 Olmutinib (HM61713) 17
1.2.4 Nazartinib (EGF816) 19
1.2.5 Naquotinib (ASP8273) 21
1.2.6 PF06747775 22
1.2.7 Avitinib (AC0010) 23
1.2.8 Brigatinib (AP26113) 24
1.3 Механизм резистентности к ингибиторам третьего поколения 26
1.3.1 Мутация EGFR L718Q 26
1.3.2 Мутация L718Q, L844V и C797S 27
1.3.3 Мутация C797S 27
1.3.3.1 Мутация C797S вызывает резистентность к Osimertinib (AZD9291) 27
1.3.3.2 Мутация C797S вызывает резистентность к Olmutinib (HM61713) 28
1.3.3.3 Цис- и Транс- C797S 29
1.3.4 Усиление HER2 и MET сопровождается резистентностью к Osimertinib (AZD9291) 30
1.3.5 RAS-сигнальная зависимость Osimertinib (AZD9291) 31
1.4 Открытие аллостерических ингибиторов C797S четвертого поколения 31
1.5 U-Y Аллостерическая стратегия борьбы с резистентностью C797S EGFR 33
1.6 Заключение и перспективы на будущее 35
2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 37
2.1 Построение виртуальной комбинаторной библиотеки 37
2.2 Высокопроизводительный молекулярный докинг 52
2.3 Индуцированный молекулярный докинг 68
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 82
3.1 Подготовка комбинаторной библиотеки 82
3.2 Подготовка молекулы белка 82
3.3 Молекулярный докинг 82
3.4 Вычисление Prime MM/GBSA 83
Заключение 84
Список используемой литературы 85
📖 Введение
Одной из важнейших задач современной медицинской химии является поиск низкомолекулярных органических соединений, несущих положительный фармакологический эффект. Ярким примером изыскания подобного рода веществ является поиск высокоэффективных ингибиторов протеинкиназ, эффективных агентов для лечения EGFR-мутантного немелкоклеточного рака лёгкого(НМРЛ). По прошествии определённого периода времени ингибиторы протеинкиназ теряют свою активность вследствие возникновения резистентности.
Поэтому возникает необходимость поиска новых ингибиторов EGFR- киназ путём осуществления молекулярного моделирования и последующего молекулярного докинга с киназой.
Производные 4-амино-5-цианопиримидина обладают высокой биологической активностью, поэтому они были выбраны для молекулярного докинга.
Цель работы:
Установить основные структурные закономерности, возникающие между базовым скаффолдом и структурой белка, для конструирования на основании полученных данных высокоаффинных лигандов.
Задачи:
1. Построение виртуальной комбинаторной библиотеки структур производных 4-амино-5-цианопиримидина;
2. Проведение двух протоколов молекулярного докинга для данной библиотеки структур: стандартной точности (SP) и дополнительной точности (XP);
3. Проведение индуцированного молекулярного докинга;
4. Анализ полученных результатов молекулярного докинга и оценка относительной аффинности лигандов методом MM/GBSA.
Поэтому возникает необходимость поиска новых ингибиторов EGFR- киназ путём осуществления молекулярного моделирования и последующего молекулярного докинга с киназой.
Производные 4-амино-5-цианопиримидина обладают высокой биологической активностью, поэтому они были выбраны для молекулярного докинга.
Цель работы:
Установить основные структурные закономерности, возникающие между базовым скаффолдом и структурой белка, для конструирования на основании полученных данных высокоаффинных лигандов.
Задачи:
1. Построение виртуальной комбинаторной библиотеки структур производных 4-амино-5-цианопиримидина;
2. Проведение двух протоколов молекулярного докинга для данной библиотеки структур: стандартной точности (SP) и дополнительной точности (XP);
3. Проведение индуцированного молекулярного докинга;
4. Анализ полученных результатов молекулярного докинга и оценка относительной аффинности лигандов методом MM/GBSA.
✅ Заключение
По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
1. С помощью высокопроизводительного молекулярного докинга и оценочной функции Glide проанализирована виртуальная комбинаторная библиотека, содержащая 576 низкомолекулярных органических производных 4-амино-5цианопиримидина.
2. На основание современных представлений о drug-like профиле соединений, с применением правил Липински, найдено более 20 высокоаффинных ингибиторов, рекомендованных к синтезу.
3. Для установленных соединений-хитов получены детальные структурные данные об особенностях межмолекулярного взаимодействия с активным сайтом связывания киназного домена рецептора эпидермального фактора роста. Полученные данные имеют большое значение для дальнейшего синтеза и модификации структуры найденных соединений, с целью повышения аффинности к исследуемой биологической мишени.
1. С помощью высокопроизводительного молекулярного докинга и оценочной функции Glide проанализирована виртуальная комбинаторная библиотека, содержащая 576 низкомолекулярных органических производных 4-амино-5цианопиримидина.
2. На основание современных представлений о drug-like профиле соединений, с применением правил Липински, найдено более 20 высокоаффинных ингибиторов, рекомендованных к синтезу.
3. Для установленных соединений-хитов получены детальные структурные данные об особенностях межмолекулярного взаимодействия с активным сайтом связывания киназного домена рецептора эпидермального фактора роста. Полученные данные имеют большое значение для дальнейшего синтеза и модификации структуры найденных соединений, с целью повышения аффинности к исследуемой биологической мишени.
ИЛИ
Поиск аналога
📕 Список литературы
🖼 Скриншоты
🛒 Оформить заказ
⚡ Работу высылаем в течении 5 минут после оплаты.