Тема: КОМБИНАЦИЯ РЕАКЦИЙ НУКЛЕОФИЛЬНОГО АРОМАТИЧЕСКОГО ЗАМЕЩЕНИЯ ВОДОРОДА (8№) И КРОСС-СОЧЕТАНИЯ ПО СУЗУКИ ДЛЯ МОДИФИКАЦИИ ПИРИМИДИНОВ

Актуальность темы исследования
Определение ключевой роли пиримидиновых оснований в зашифровке генетической информации, а также широкий спектр биологической активности природных пиримидинов сформировали устойчивый интерес к исследованию и применению этой группы соединений. На основе природных пиримидин-содержащих антибиотиков и синтетических производных был создан ряд фармацевтических препаратов, обладающих противораковой (фторафур), противовирусной (азидотимидин), антибактериальной, фунгицидной и другими видами активности [1]. Значительные успехи были достигнуты в разработке гербицидов и инсектицидов, хорошо зарекомендовавших себя в сельскохозяйственной практике [2].
Долгое время развитие химии (гет)арилзамещённых пиримидинов было связано с разработкой и определением синтетических возможностей методов прямого (гет)арилирования [3]. За последние 15 лет (гет)арилзамещённые пиримидины стали применяться в таких сферах практической деятельности как органическая электроника и медицина. Пиримидин-содержащие (гет)арены, иридиевые органометаллические комплексы на их основе, а также диариламинопроизводные пиримидина, обладающие люминесцентными и полупроводниковыми свойствами, применяются в создании органических светоизлучающих диодов (ОСИД) [4-32]. Описано получение цветосенсибилизирующих красителей для солнечных батарей, в структуре которых пиримидиновый цикл выступает в роли акцепторной части молекулы [33,34]. Благодаря комплексообразующей способности атомов азота, замещённые флуорофорными группами пиримидины также являются основой сенсоров, селективно реагирующих на присутствие в растворе ионов некоторых металлов [35,36]. Известные (гет)арилзамещённые пиримидины обладают различными видами биологической активности, а эффективность действия отдельных представителей этого ряда соединений обуславливает интерес к определению возможности их использования в качестве лекарственных препаратов [37-70]. Благодаря свойствам известных (гет)арилзамещённых пиримидинов, сформировался устойчивый интерес к целевому синтезу новых представителей этого класса соединений и исследованию их свойств. Несмотря на широкие синтетические возможности современной органической химии и разнообразие исходных субстратов, в литературе 4,5- ди(гет)арилзамещённые производные мало описаны по сравнению с другими (гет)арилпиримидинами, в связи с чем и возник интерес к эффективной стратегии их синтеза и последующему исследованию свойств.

Купить

В ходе работы была исследована реакционная способность пиримидина, 5- бромпиримидина и 5-(гет)арилзамещённых пиримидинов в 8Н-реакциях. Установлено, что метод проведения 8Н-процессов в условиях кислотной активации субстрата является хорошей альтернативой методу активации нуклеофила действием литирующих агентов и эффективен для получения широкого ряда 4-(гет)арил-, 4-(гет)арил-5-бром- и 4,5-ди(гет)арилзамещённых пиримидинов. На примере рнеакции (гет)арилирования 2-(тио)морфолинопиримидинов и 4- (гет)арилпиримидинов показано, что её применение ограничено в случае использования пиримидиновых субстратов, содержащие электронодонорные заместители в положениях С(2) и С(4).
Вовлечение 5-бромпиримидина и его 4-(гет)арилзамещённых производных в реакции кросс-сочетания по Сузуки позволило получить широкий ряд 5-(гет)арилзамещённых пиримидинов. Проведение реакций в условиях микроволновой активации обеспечило высокую скорость протекания процессов (15-30 минут) без потери в выходе целевых продуктов.
Комбинацией двух описанных методов (гет)арилирования проведена функционализация пиримидина и 5-бромпиримидина, в результате чего получен широкий ряд новых 4-(гет)арил- и 4,5-ди(гет)арилзамещённых пиримидинов. Данная синтетическая стратегия может быть использована также для получения новых 2,4,5- и 4,5,6-три(гет)арилзамещённых пиримидинов.
Трансформация 4,5-ди(тиенил)замещённых пиримидинов в неописанные ранее дитиенохиназолины и [1]бензотиенотиенохиназолины в ходе окислительной фотоциклизации позволила получить новые полициклические системы на основе 4,5-ди(гет)арилзамещённых, а также 4,5,6-три(гет)арилзамещённых пиримидинов.
На основании квантово-химических расчётов, а также исследования фотофизических и электрохимических свойств 4-(2-тиенил)- и 5-(2-тиенил)пиримидинов был проведён целенаправленный синтез новых пуш-пульных систем, содержащих фрагменты трифениламина или карбазола в качестве донорных групп и тиенильные и/или фениленовые п-линкеры. Расчёты основных энергетических параметров полученных соединений, а также впервые показанная возможность использования пиримидина в роли нетрадиционной якорной группы, дают основания для применения их в качестве красителей-сенсибилизаторов в солнечных батареях.
Исследована комплексообразующая способность 4-(2-тиенил)пиримидинов как монодентатных и хелатирующих лигандов в реакциях комплексообразования для получения новых комплексных соединений.
Выявленные туберкулостатические свойства тиофенсодержащих пиримидинов указывает на перспективу дальнейших исследований их биологической активности, а также модификацию полученных структур с целью разработки новых лекарственных препаратов.
Таким образом, поставленные в работе цели были достигнуты и полученные результаты позволили сделать следующие выводы:
1. Кислотная активация субстрата является эффективным методом проведения реакций нуклеофильного ароматического замещения водорода (^И) в пиримидине и его производных, замещённых по положению С(5).
2. Комбинация реакций нуклеофильного ароматического замещения водорода и кросс-сочетания по Сузуки является эффективной стратегия синтеза С(4) и/или С(5) моно- и ди(гет)арилзамещённых пиримидинов.
3. В реакции окислительной фотоциклизации 4,5-ди(гет)арилзамещённые пиримидины трансформируются в полициклические системы, что показано на примере получения неописанных ранее дитиенохиназолинов и [1]бензотиенотиенохиназолинов.
4. 4-(Гет)арилзамещённые пиримидины, содержащие флуорофорные группы, могут быть использованы в качестве материалов для органической электроники, в частности, как красители-сенсибилизаторы для солнечных батарей.
5. Получение новых производных пиримидина на основе С(4) и/или С(5) моно- и ди(тиенил)замещённых структур может стать перспективным направлением в поиске новых противотуберкулёзных агентов.
6. 4-(2-Тиенил)замещённые пиримидины обладают комплексообразующими свойствами, выступая в качестве монодентатных лигандов в реакциях с ионами Зб/-металлов и хелатирующих лигандов в реакциях циклопалладирования.
Перспективы дальнейшей разработки темы
Дальнейшая разработка темы работы может быть связана с модификацией пиримидиновых субстратов в 8мН-реакциях, протекающих под действием реактивов Гриньяра, а также палладий-катализируемых реакциях кросс-сочетания и прямой С-Н активации. Комбинация этих методов позволит получить новые С(4), С(5), С(6) или/и С(2) три- или тетра(гет)арилзамещённые производные пиримидина, исследование свойств которых представляет интерес для развития химии полизамещённых пиримидинов. 

Купить