Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ АЗОМЕТИН-ИЛИДЫ НА ОСНОВЕ ИНДЕНО[1,2-6]ХИНОКСАЛИНОНОВ В РЕАКЦИЯХ [3+2]- ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ АЛКЕНАМИ

Работа №102126

Тип работы

Авторефераты (РГБ)

Предмет

химия

Объем работы23
Год сдачи2020
Стоимость250 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
22
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ 3
Положения, выносимые на защиту 4
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 5
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 31
Список литературы 32

Актуальность и степень разработанности темы исследования
1,3-Диполярное циклоприсоединение азометин-илидов по активированной двойной связи алкенов является удобным одностадийным методом получения спиропирролидинов и спиропирролизидинов, многие из которых обладают ярко выраженной биологической активностью. В последние годы большое внимание уделяется реакциям с участием стабилизированных азометин-илидов, легко получаемых из а-аминокислот и таких карбонильных соединений, как изатин, нингидрин и индено[1,2-й]хиноксалин-11-он (продукт взаимодействия нингидрина с о-фенилендиамином). [3+2]-Циклоприсоединение с участием этих илидов обычно протекает в мягких условиях в отсутствие катализатора, отличается высокой регио- и стереоселективностью, а также простотой выделения целевого продукта, что делает эти реакции весьма ценными для органического синтеза. Несмотря на то, что образующиеся молекулы содержат в своем составе несколько хиральных центров, эти реакции обычно протекают с высокой стереоселективностью, приводя к образованию индивидуальных спироаддуктов с хорошими выходами.
В литературе имеется достаточно большой массив экспериментальных данных о реакциях [3+2]-циклоприсоединения с участием азометин-илидов, полученных из изатина и нингидрина. В то же время гораздо меньше известно об илидах, основанных на индено[1,2- ¿]хиноксалин-11-оне и индено[1,2-й]пиридо[3,2-е]пиразин-6-оне. Имеющие данные указывают на то, что введение инденохиноксалинонов в реакцию [3+2]-циклоприсоединения может привести к образованию новых продуктов, интересных не только с точки зрения механизма протекания реакции, но и обладающих потенциальной биологической активностью.
Объектом нашего исследования стали реакции стабилизированных азометин-илидов, генерируемых in situ из 11#-индено[1,2-й]хиноксалин-11-она, 6#-индено[1,2-й]пиридо[3,2- е]пиразин-6-она и а-аминокислот, с различными сопряженными алкенами, которые ранее в подобных реакциях не изучались. При этом особое внимание уделялось стереохимии и механизму образования конкретных инденохиноксалин-спиропирроли(зи)динов.
Целью диссертационной работы была разработка методов синтеза новых пирроли(зи)дин-инденохиноксалиноновых коньюгатов, установление механизма протекания реакций циклоприсоединения в зависимости от использованных алкенов и илидов и изучение физико-химических свойств полученных продуктов. Исходя из этого были сформулированы следующие задачи:
• проведение реакций циклоприсоединения азометин-илидов на основе
инденохиноксалинонов с такими алкенами, как Р-нитростиролы, 3-нитро-2//-
хромены, арилиденмалононитрилы, арилиденацетоны и диарилпентендионы;
• установление стереохимии синтезированных соединений и механизма протекания реакции циклоприсоединения для каждого ряда циклоаддуктов;
• синтез спиро[инденохиноксалин-спиропирролидиновых] коньюгатов на основе продуктов циклоприсоединения, и исследование их цитотоксической активности.
Научная новизна и теоретическая значимость работы:
Осуществлен синтез широкого ряда новых спиропирроли(зи)динов по реакции [3+2]- циклоприсоединения с участием Р-нитростиролов, 3-нитро-2#-хроменов,
арилиденмалононитрилов, арилиденацетонов и диарилпентендионов.
Показано, что в зависимости от использованных алкенов механизм реакции циклоприсоединения может отличаться и приводить к образованию продуктов с различной конфигурацией пирролидинового цикла.
Установлено, что конфигурация спироаддукта может контролироваться как условиями проведения реакции, так и природой заместителя в алкене.
Спиро[инденохиноксалин-спиропирролидины], содержащие 1,3-дикетоновый фрагмент, могут быть подвергнуты циклоконденсации с образованием соответствующих гетероциклических коньюгатов.
Практическая значимость результатов
Разработаны методы синтеза сложных полиядерных соединений, сочетающих фармакофорные остатки инденохиноксалина и спиропирроли(зи)дина и представляющих собой новые гетероциклические системы. Регио- и стереохимия реакции 2-трифторметил-3- нитро-2#-хроменов с саркозиновым азометин-илидом напрямую контролируется условиями проведения реакции. Региохимия реакции с арилиденмалононитрилами варьируется в зависимости от природы заместителей в арилиденовом фрагменте. 1,3-Дикетоновый фрагмент в спироаддуктах диарилпентендионов может быть модифицирован в соответствующие пиразольные или изоксазольные коньюгаты, отдельные представители которых обладают высокой цитотоксичностью по отношению к линии раковых клеток HeLa.
Методология и методы исследования
В ходе работы применялись общепринятые процедуры синтеза и контроля прогресса реакции с использованием стандартного лабораторного оборудования. Поиск литературных данных осуществлялся в базах данных Reaxys, SciFinder, Scopus и Web of Science. Установление строения и показателей чистоты полученных соединений проводилось с использованием спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, 19F, а также NOESY экспериментов, масс- спектрометрии высокого разрешения, элементного и рентгеноструктурного анализа...

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

1. Р-Нитростиролы и 2-тригалоген-3-нитро-2Я-хромены регио- и диастереоселективно реагируют с инденохиноксалинон-пролиновым илидом по механизму согласованного [3+2]-циклоприсоединения. С инденохиноксалинон-саркозиновым илидом эти алкены реагируют неселективно через тандем реакций Михаэля и Манниха.
2. В реакциях нитрохроменов с саркозиновым илидом можно добиться селективного синтеза двух из трех образующихся регио- и диастереизомеров контролем над условиями реакции.
3. На примере арилиденмалононитрилов показано, что введение дополнительной акцепторной группы в сопряженный алкен приводит к тому, что селективность реакции начинает контролироваться донорно-акцепторными свойствами и стерическими особенностями арильных заместителей.
4. Сопряженные арилиденкетоны (арилиденацетоны и диарилпентендионы) реагируют с пролиновыми и тиапролиновыми илидами регио- и диастереоселективно, образуя соответствующие спироаддукты с высокими выходами.
5. Илиды на основе саркозина обладают меньшей реакционной способностью, нежели их пролиновые аналоги, и либо не вступают во взаимодействие с изученными алкенами, либо реагируют в более жестких условиях.
6. 1,3-Дикетоновый остаток, содержащийся в продуктах, полученных из диарилпентендионов, может быть преобразован в пиразольный фрагмент, что повышает цитотоксическую активность модифицируемой молекулы по отношению к линии раковых клеток НеЬа.
Перспективы дальнейшей разработки темы исследования
Описанные в диссертации новые методы синтеза широкого ряда различных спиро[инденохиноксалин-пирроли(зи)динов], содержащих фармакофорные фрагменты и способных к дальнейшим модификациям, позволят значительно расширить ассортимент спирогетероциклов для биологических исследований. Это направление представляет интерес в плане поиска новых лекарств, а проведенные к настоящему времени биологические испытания уже показали, что дополнительной химической модификацией спироаддуктов можно значительно увеличить их биологическую активность. Другим важным аспектом будущих работ является поиск новых стабилизированных 1,3-диполей на основе гетероциклов и изучение их взаимодействия с функционализированными алкенами, что делает возможным создание больших библиотек новых соединений с полезными свойствами путем направленного органического синтеза.


1. Барков А. Ю. Регио- и стереоселективное 1,3-диполярное циклоприсоединение
инденохиноксалиноновых азометин-илидов к Р-нитростиролам: синтез спиро[индено[1,2- ¿]хиноксалин- 11,3'-пирролизидинов] и спиро[индено[1,2-й]хиноксалин-11,2'-
пирролидинов] / А. Ю. Барков, Н. С. Зимницкий, В. Ю. Коротаев, И. Б. Кутяшев, В. С. Мошкин, В. Я. Сосновских // Химия гетероциклических соединений. - 2017. - Т. 53. № 4. - P. 451-459. (0.56 п.л./0.12 п.л.) (Scopus, WOS).
2. Барков А. Ю. Регио- и стереоселективное 1,3-диполярное циклоприсоединение стабилизированных азометин-илидов на основе нингидрина и инденохиноксалинонов к арилиденацетонам / А. Ю. Барков, Н. С. Зимницкий, И. Б. Кутяшев, В. Ю. Коротаев, В. Я. Сосновских // Химия гетероциклических соединений. - 2017. - Т. 53. № 12. - P. 1315-1323. (0.56 п.л./0.14 п.л.) (Scopus, WOS).
3. Барков А. Ю. Неожиданная региохимия в реакции [3+2]-циклоприсоединения азометин- илидов инденохиноксалинонового ряда к арилиденмалононитрилам / А. Ю. Барков, Н. С. Зимницкий, И. Б. Кутяшев, В. Ю. Коротаев, В. Я. Сосновских // Химия гетероциклических соединений. - 2018. - Т. 54. № 1. - P. 43-50. (0.50 п.л./0.13 п.л.) (Scopus, WOS).
4. Коротаев В. Ю. Стабилизированные азометин-илиды на основе индено[1,2- ¿]хиноксалинонов в реакциях [3+2]-циклоприсоединения с электрофильными алкенами / В. Ю. Коротаев, Н. С. Зимницкий, А. Ю. Барков, И. Б. Кутяшев, В. Я. Сосновских // Химия гетероциклических соединений. - 2018. - Т. 54. № 10. - P. 905-922. (1.06 п.л./0.35 п.л.) (Scopus, WOS).
5. Кутяшев И. Б. Различное поведение азометин-илидов на основе 11#-индено[1,2- ¿]хиноксалин-11-она и пролина/саркозина в реакциях с 3-нитро-2#-хроменами / И. Б. Кутяшев, А. Ю. Барков, Н. С. Зимницкий, В. Ю. Коротаев, В. Я. Сосновских // Химия гетероциклических соединений. - 2019. - Т. 55. № 9. - P. 861-874. (0.81 п.л./0.16 п.л.) (Scopus, WOS).
6. Zimnitskiy N. S. An expedient synthesis of novel spiro[indenoquinoxaline-pyrrolizidine]-pyrazole
conjugates with anticancer activity from 1,5-diarylpent-4-ene-1,3-diones through 1,3-dipolar cycloaddition/cyclocondensation sequence / N. S. Zimnitskiy, A. Yu. Barkov, M. V. Ulitko, I. B. Kutyashev, V. Yu. Korotaev, V. Ya. Sosnovskikh // New Journal of Chemistry. - 2020. - Т. 44. № 37. - P. 16185-16199. (0.94 п.л./0.32 п.л.) (Scopus, WOS).
Тезисы докладов и материалы конференций:
7. Zimnitskiy, N. S. Regio- and stereoselective 1,3-dipolar cycloaddition of indenquinoxalinone- based azomethine ylides to P-nitrostyrenes / N. S. Zimnitskiy, A. Yu. Barkov, V. Yu. Korotaev, V. Ya Sosnovskikh // Advances in synthesis and complexing. - Сборник тезисов четвертой международной конференции : в 2 ч., Москва, 24-28 апреля 2017 г. - Москва : РУДН. C. 228. (0.06 п.л./0.03 п.л.)
8. Зимницкий Н. С. Особенности регио- и стереоселективности [3+2] циклоприсоединения азометин-илидов инденохиноксалинонового ряда к электрофильным алкенам / Н. С. Зимницкий, А. Ю. Барков, В. Ю. Коротаев, В. Я. Сосновских // Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов. - Сборник тезисов I международной конференции, Екатеринбург, 12-13 декабря 2017 г. - Екатеринбург : УрФУ. C. 60-61. (0.12 п.л./0.04 п.л.)
9. Зимницкий Н. С. Синтез спиропирролизидинов на основе (А)-1,5-диарилпент-4-ен-1,3- дионов и 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-онов / Н. С. Зимницкий, В. Ю. Коротаев, А. Ю. Барков, И. Б. Кутяшев, В. Я. Сосновских // От синтеза полиэтилена до стереодивергентности: Развитие химии за 100 лет. - Материалы международной научной конференции, Пермь, 16-18 мая 2018 г. - Пермь : Перм. гос. нац. исслед. ун-т. C. 120-121. (0.12 п.л./0.04 п.л.)
10. Зимницкий Н. С. Реакции [3+2]-циклоприсоединения стабилизированных азометин- илидов на основе инденохиноксалинона и инденопиридопиразинона с электрофильными алкенами / Н. С. Зимницкий, В. Ю. Коротаев, А. Ю. Барков, И. Б. Кутяшев, В. Я. Сосновских // МОБИ-ХимФарма2018. - Сборник тезисов докладов четвёртого междисциплинарного симпозиума по медицинской, органической и биологической химии и фармацевтике, Новый Свет, 23-26 сентября 2018 г. - М. : «Перо». С. 31. (0.06 п.л./0.02 п.л.)
11. Зимницкий Н. С. Азометин-илиды на основе 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-она и 6H-
индено[1,2-Ь]пиридо[3,2-е]пиразин-6-она в синтезе спиропирролидинов и
спиропирролизидинов / Н. С. Зимницкий, В. Ю. Коротаев, А. Ю. Барков, И. Б. Кутяшев, В. Я. Сосновских // Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов. - Сборник тезисов 2-й международной конференции, Екатеринбург, 15-17 ноября 2018 г. - Екатеринбург : УрФУ. УД-3. (0.06 п.л./0.02 п.л.)
12. Zimnitskiy, N. S. 11H-Indeno[1,2-b]quinoxalin-11-one and 6H-indeno[1,2-b]pyrido[3,2- e]pyrazin-6-one-based azomethine ylides in synthesis of spiropyrrolizidines / N. S. Zimnitskiy, V. Yu. Korotaev, I. B. Kutyashev, A. Yu. Barkov, V. Ya Sosnovskikh // Advances in synthesis and complexing. - Сборник тезисов пятой международной конференции : в 2 ч., Москва, 22­26 апреля 2019 г. - Москва : РУДН. C. 71. (0.06 п.л./0.02 п.л.)
13. Zimnitskiy, N. S. (2Z,4E)-3-Hydroxy-1,5-diarylpenta-2,4-dien-1-ones in the reaction of [3+2] cycloaddition with stabilized azomethine ylides / N. S. Zimnitskiy, V. Yu. Korotaev, I. B. Kutyashev, A. Yu. Barkov, V. Ya Sosnovskikh // 27th ISHC Congress. - Book of abstr. 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress, Kyoto, 1-6 September 2019 - Kyoto : International Society of Heterocyclic Chemistry, 2019. C. 453. (0.06 п.л./0.02 п.л.)
14. Зимницкий Н. С. (Е)-1,5-Ди(гет)арилпент-4-ен-1,3-дионы в реакции [3+2]
циклоприсоединения со стабилизированными азометин-илидами / Н. С. Зимницкий, В. Ю. Коротаев, И. Б. Кутяшев, А. Ю. Барков, В. Я. Сосновских // Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов. - Сборник тезисов III международной конференции, Екатеринбург, 13-16 ноября 2019 г. - Екатеринбург : УрФУ. УД-1. (0.06 п.л./0.02 п.л.)
Готовая работа по теме: СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ АЗОМЕТИН-ИЛИДЫ НА ОСНОВЕ ИНДЕНО[1,2-6]ХИНОКСАЛИНОНОВ В РЕАКЦИЯХ [3+2]- ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ АЛКЕНАМИ
СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ АЗОМЕТИН-ИЛИДЫ НА ОСНОВЕ ИНДЕНО[1,2-6]ХИНОКСАЛИНОНОВ В РЕАКЦИЯХ [3+2]- ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ АЛКЕНАМИ
Готовая работа по теме: СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ АЗОМЕТИН-ИЛИДЫ НА ОСНОВЕ ИНДЕНО[1,2-6]ХИНОКСАЛИНОНОВ В РЕАКЦИЯХ [3+2]- ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ АЛКЕНАМИ

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.




©2025 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.