Актуальность работы. Разработка рациональных методов получения индивидуальных стереоизомеров является одной из важнейших областей органической химии. Значительный интерес представляет получение энантиомерно чистых хиральных аминов, поскольку они являются ключевыми полупродуктами в синтезе практически важных органических соединений: лекарственных веществ, хиральных катализаторов, реагентов для разделения оптических изомеров и др.
Для получения хиральных аминов в энантиомерно чистом виде часто используют кинетическое разделение (КР) в результате реакции ацилирования в присутствии катализаторов: ферментов или хиральных синтетических катализаторов переноса ацила. В последнее время интенсивно развиваются методы КР рацемических аминов с использованием хиральных ацилирующих реагентов. Вместе с тем серьёзной проблемой остаётся установление закономерностей, связывающих структуру амина и разделяющего агента со стереохимическим результатом КР. Поэтому получение информации о результатах КР с использованием разнообразных по строению разделяющих агентов и субстратов, направленное на выявление закономерностей, определяющих результат процесса, и создание на их основе новых методов синтеза энантиомерно чистых веществ является весьма актуальным.
Целью работы являлась разработка эффективных методов получения индивидуальных энантиомеров ряда гетероциклических аминов, представляющих интерес в качестве ключевых интермедиатов в синтезе лекарственных препаратов. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: изучить кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании хлорангидридами хиральных 2-арилалкановых кислот, исследовать механизм реакции и факторы, определяющие стереохимический результат КР.
Научная новизна. Впервые исследован широкий ряд хлорангидридов 2- арилалкановых кислот в качестве ацилирующих агентов для КР рацемических аминов. Изучена зависимость эффективности КР от структуры ацилирующего агента и рацемического амина. Установлено, что все изученные хлорангидриды 2- арилпропионовых кислот являются эффективными реагентами для разделения рацемических производных 3,4-дигидро-2Я-[1,4]бензоксазина, 1,2,3,4-тетрагидро- хинолина и индолина. В результате изучения кинетики реакции ацилирования (5)- и (Л)-энантиомеров 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина хлорангидридом (5)-напроксена определены значения энергий активации образования (5.5)- и (Я*5)-амидов. На основе квантово-химических расчётов установлен механизм реакции ацилирования и выявлены структурные факторы, обуславливающие стерео-селективность ацилирования гетероциклических аминов. На примере ацилирования олл-^ис-4-шреш-бутоксикарбонил-2-метоксикарбонил-5-(4-бромфенил)пирролидина показана принципиальная возможность КР гетероциклического неароматического амина хлорангидридами (5)-напроксена и А-защищённых (5)-аминокислот.
Практическая значимость. Разработаны эффективные методы получения энантиомерно чистых гетероциклических аминов: 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил- 2Я-[1,4] бензоксазина, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-фторхинолина. Результаты исследования положены в основу опытно-промышленного регламента получения 3,4- дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина с оптической чистотой не менее
99,8%, пригодного для получения субстанции препарата левофлоксацин. Разработана методика препаративного хроматографического разделения энантиомеров олл-цис-4- трет-бутоксикарбонил-2-метоксикарбонил-5-(4-бромфенил)пирролидина, ключевого прекурсора в синтезе низкомолекулярных ингибиторов тромбина.
Апробация работы. По теме диссертации опубликованы 4 статьи в научных журналах. Материалы диссертации представлены на 2 международных (Железноводск, Россия, 2011; Казань, Россия, 2011) и 3 российских (Екатеринбург, 2011, 2012; Новосибирск, 2010) конференциях. Диссертация выполнена как часть плановых работ, проводимых в ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН по теме: «Разработка стратегии направленного синтеза биологически активных веществ с использованием регио- и стереоселективных методов» (гос. рег. № 01201254098); по программе Президиума РАН № 5 «Фундаментальные науки - медицине» (проект 12-П-3-1030 «Синтез и исследование низкомолекулярных биорегуляторов - потенциальных антибактериальных, противовирусных и противоопухолевых средств»); в рамках работ по Госконтракту № 02.522.12.2011; проектов РФФИ (гранты № 10-03-00084, 12¬03-33029); а также Федеральной программы по поддержке ведущих научных школ (грант НШ 5505.2012.3).
Структура и объём работы. Диссертационная работа состоит из введения, 6 глав, заключения и списка литературы (205 наименований). Объём работы 153 страницы машинописного текста. В главе 1 представлен аналитический обзор «(5)- напроксен и его производные как хиральные реагенты». Экспериментальная часть приведена в главе 6.
1. Исследование ацилирования рацемических гетероциклических аминов хлор-ангидридами рацемических 2-арилпропионовых кислот показало, что все изученные хлорангидриды являются эффективными реагентами для КР рацемических гетероциклических аминов; наибольшая селективность наблюдалась при ацилировании хлорангидридами напроксена, ибупрофена и 2-фенилпропионовой кислоты.
2. Впервые выявлена общая закономерность влияния структуры реагентов на селективность ацилирования. Установлено, что замена фенильного заместителя при хиральном центре ацилирующего агента на циклогексильный приводит к резкому снижению селективности ацилирования, изменение строения алкильного заместителя в ацилирующем агенте незначительно влияет на селективность. Изучение КР рацемических аминов под действием хлорангидрида (5)-напроксена показало, что ацилирование фторсодержащих аминов (3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-1.4] бензоксазина и 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-фторхинолина) протекает более селективно, чем ацилирование нефторированных аналогов; а селективность ацилирования 3-трет-бутил-3,4-дигидро-2.Я-[1,4]-бензоксазина, несущего объемный заместитель при хиральном центре, выше, чем в случае 3,4-дигидро-3-метил-2Я-[1.4] бензоксазина.
3. Впервые на примере ацилирования олл-цис-4-трет-бутоксикарбонил-2- метоксикарбонил-5-(4-бромфенил)пирролидина показана принципиальная возможность КР гетероциклического неароматического амина хлорангидридами (5)-напроксена и ^-защищённых аминокислот. Разработана методика препаративного хромато-графического разделения энантиомеров олл-цис-4-трет-бутоксикарбонил-2-метокси- карбонил-5-(4-бромфенил)пирролидина на хиральной неподвижной фазе.
4. Изучена кинетика реакции ацилирования (5)- и (Л)-энантиомеров 3,4- дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина хлорангидридом (5)-напроксена методом спектроскопии ЯМР 1Н и 19Е Определены значения энергий активации для реакции образования (К,8)- и (5,5)-диастереомеров.
5. В результате квантово-химических расчётов установлено, что ацилирование аминов хлорангидридами карбоновых кислот протекает по синхронному гибридному SN2-SN1механизму. Показано, что слабые ароматические п-п взаимодействия между фрагментами амина и хлорангидрида приводят к большей стабилизации переходного состояния при образовании (Ь')-амида, чем при образовании (Л,5')-амида. Расчётные значения энергий активации для реакции образования отдельных диастереомеров хорошо согласуются с экспериментальными значениями. Впервые получены данные, объясняющие причины стереодифференциации при КР рацемических гетеро-циклических аминов хлорангидридами 2-арилпропионовых кислот.
6. Разработан оригинальный метод получения энантиомерно чистых аминов: (5)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-фторхинолина, (S)-3,4-дигидро-7,8-дифтор-3 -метил- 2Я-[1,4]бензоксазина высокой степени оптической чистоты. Метод синтеза (S)-3,4- дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина положен в основу опытно-промышленного регламента получения субстанции препарата левофлоксацин.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
