
Тип работы:	Предмет:	Язык работы:

Кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании производными (А)-аминокислот

Работа №	101410
Тип работы	Авторефераты (РГБ)
Предмет	химия
Объем работы	24
Год сдачи	2012
Стоимость	250 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено	151

Не подходит работа?

Узнай цену на написание

Содержание

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
ВЫВОДЫ
Публикации

Введение

Актуальность работы. Энантиомерно чистые хиральные амины являются ключевыми полупродуктами в синтезе практически важных органических соединений: лекарственных веществ, хиральных катализаторов, реагентов для разделения оптических изомеров и др. Стереоконфигурация соединений является важным показателем, оказывающим влияние на избирательность протекания химических процессов и проявляемую биологическую активность. Разработка рациональных путей получения индивидуальных стереоизомеров хиральных аминов представляет значительный интерес.
Кинетическое разделение (КР) в ходе ацилирования является одним из важнейших современных подходов к получению оптически чистых аминов и их производных из рацематов. В последнее время существенное развитие получили методы КР рацемических аминов с использованием хиральных ацилирующих реагентов. Однако одной из проблем, ограничивающих использование метода КР, является невозможность предсказать стереохимический результат процесса, основываясь на структуре амина и разделяющего агента. Поэтому исследование КР рацемических аминов с использованием асимметрических ацилирующих реагентов, направленное как на поиск новых эффективных разделяющих агентов, так и на выявление закономерностей, определяющих результат процесса, является весьма актуальным.
Целью работы являлось исследование факторов, определяющих стереохимический результат кинетического разделения рацемических аминов под действием ацилирующих агентов; поиск оптимальных реагентов и условий, позволяющих получать индивидуальные энантиомеры гетероциклических аминов с высокой оптической чистотой.
Научная новизна. Впервые в качестве хиральных ацилирующих агентов исследованы хлорангидриды ряда А-фталоил-, А-нафталоил- и А-суньфонин-(А)- аминокислот. Выявлены структурные факторы, обуславливающие стерео-селективность ацилирования гетероциклических аминов, предложены и оптимизированы подходы к получению индивидуальных энантиомеров гетероциклических аминов, основанные на методе КР. В результате изучения реакции ацилирования аминов хлорангидридом А-фталоил-(5)-фенилаланина получены свидетельства в пользу синхронного механизма замещения при карбонильном атоме хлорангидрида.
Практическая значимость. Разработаны эффективные методы получения энантиомерно чистых гетероциклических аминов: 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 2,3-дигидро-3 - мети. 1-4//- [ 1,4] бензоксазина, 2,3 - дигидро-7,8-дифтор-3 - метин-4 А- [1,4]бензоксазина, 2-метил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 2-метил-6-нитро- 1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Показано, что хлорангидриды А-фталоил-(5)-амино- кислот являются эффективными хиральными ацилирующими агентами для КР гетероциклических аминов. Предложен метод и разработана технология получения (5)-2,3-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина с выходом до 60% и оптической чистотой не менее 99,8%, пригодного для получения субстанции препарата левофлоксацин.
Апробация работы. По теме диссертации опубликованы 1 обзор, 3 статьи в
Выражаю искреннюю благодарность д.х.н. Г.Л. Левит за ценные консультации, постоянную поддержку и помощь в проведении исследований.
научных журналах, 1 статья в сборнике. Материалы диссертации представлены на 4 международных (Санкт-Петербург, Россия, 2009; Мисхор, Украина, 2010; Железноводск, Россия, 2011; Казань, Россия, 2011) и 4 российских (Суздаль, 2009; Екатеринбург, 2010, 2011; Новосибирск, 2010) конференциях. Диссертация выполнена как часть плановых работ, проводимых в ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН по теме: «Разработка регио- и стереоселективных методов для целенаправленного синтеза веществ, способных взаимодействовать с биологическими мишенями» (Тема гос. рег. № 01.2.00 950745), по программе Президиума РАН № 21 «Фундаментальные науки - медицине» (проект «Биологически активные гетероциклы для нужд медицины»); в рамках работ по госконтракту № 02.522.12.2011; в рамках проекта РФФИ (грант № 10-03-00084), а также в рамках федеральной программы по поддержке ведущих научных школ (грант НШ 5505.2012.3) и Уральского отделения РАН (грант 12-П-3-1030).
Структура и объём работы. Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы (280 наименований). Объём работы 193 страницы машинописного текста. В главе 1 представлен аналитический обзор по КР рацемических аминов в реакциях ацилирования. Экспериментальная часть диссертации приведена в главе 5.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Курсовые Статьи Диплом Рязань

Заключение

1. Исследовано кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов под действием хлорангидридов разнообразных по строению N-защищенных (^-аминокислот. Среди изученных соединений выявлены эффективные разделяющие агенты. Показано влияние пространственных и электронных факторов на стереоселективность ацилирования.
2. На примере кинетического разделения хлорангидридами N-фталоил и N- нафталоил, N-тозил и Л-мезил-(Х)-аминокислот установлено, что природа защитной группы оказывает существенное влияние на результаты кинетического разделения; впервые показана принципиальная возможность параллельного кинетического разделения в ходе ацилирования двумя реагентами, полученными на основе одного хирального предшественника.
3. На основе сравнения результатов кинетического разделения рацемических 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 2,3-дигидро-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина и их структурных, в том числе фторированных, аналогов показано, что строение разделяемых аминов также оказывает значительное влияние на эффективность кинетического разделения.
4. Результаты изучения реакции ацилирования методом спектроскопии ЯМР при низкой температуре и квантово-химические расчёты (DFT-D/B3LYP/TZVP) свидетельствуют об одностадийном механизме ацилирования гетероциклических аминов хлорангидридами N-фталоил аминокислот.
5. На основе кинетического разделения и последующих трансформаций разработаны оригинальные методы получения энантиомерно чистых аминов: (5)-2- метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, (5)-2,3-дигидро-3-метил-4Я-[1,4]-бензоксазина, (Л)-2,3-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина, (5)-2-метил-6-фтор-1,2,3,4- тетрагидрохинолина, а также 6-нитро и 6-амино производных 2-метил-1,2,3,4- тетрагидрохинолина.
6. Разработан эффективный способ получения (5)-2,3-дигидро-7,8-дифтор-3- метил-4Я-[1,4]бензоксазина высокой степени оптической чистоты, который положен в основу опытно-промышленного регламента получения субстанции препарата левофлоксацина.

Литература

1. Krasnov V.P., Gruzdev D.A., Levit G.L. Nonenzymatic acylative kinetic resolution of racemic amines and related compounds (Обзор) // Eur. J. Org. Chem. - 2012. - P. 1471-1493.
2. Gruzdev D.A., Levit G.L., Krasnov V.P., Chulakov E.N., Sadretdinova L.Sh., Grishakov A.N., Ezhikova M.A., Kodess M.I., Charushin V.N. Acylative kinetic resolution of racemic amines with N-phthaloyl-(5)-amino acyl chlorides // Tetrahedron: Asymmetry. - 2010. - V. 21. - P. 936-942.
3. Levit G.L., Gruzdev D.A., Krasnov V.P., Chulakov E.N., Sadretdinova L.Sh., Ezhikova M.A., Kodess M.I., Charushin V.N. Acylative kinetic resolution of racemic heterocyclic amines with N-phthaloyl-(5)-phenylalanine derivatives // Tetrahedron: Asymmetry. - 2011. - V. 22. - P. 185-189.
4. Слепухин П.А., Груздев Д.А., Чулаков Е.Н., Левит Г.Л., Краснов В.П. Исследование структуры рацемата и (^-энантиомера 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3- метил-4Я-[1,4]бензоксазина // Изв. АН, сер. химическая. - 2011. - С. 932-936.
5. Груздев Д.А., Чулаков Е.Н., Левит Г.Л., Садретдинова Л.Ш., Ильичёва Е.А., Матвеева Т.В., Краснов В.П. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов в результате ацилирования хлорангидридами N- фталоил-(5')-аминокислот // В кн. : Актуальные проблемы органического синтеза и анализа. - Екатеринбург: УрО РАН, 2010. - С. 53-63.
6. Патент РФ № 2434004. МПК C 07 D 265/36. Способ получения (5)-7,8-дифтор-2,3- дигидро-3-метил-4Я-[1,4] бензоксазина / Краснов В.П., Левит Г. Л., Груздев Д.А., Матвеева Т.В., Чулаков Е.Н., Чарушин В.Н. - № 2010141933/04; заявл. 14.10.2010; опубл. 20.11.2011, бюл. № 32. - 18 с.
7. Gruzdev D.A., Levit G.L., Chulakov E.N., Sadretdinova L.Sh., Matveeva T.V., Il’ichova E.A., Krasnov V.P. Acylative kinetic resolution of racemic heterocyclic amines using amino acids derivatives // 5th International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists InterYCOS-2009 “Universities contribution in the organic chemistry progress”. Abstracts. - St. Petersburg, 2009. - P. 45-46.
8. Груздев Д.А., Чулаков Е.Н., Левит Г.Л., Матвеева Т.В., Ильичёва Е.А., Садретдинова Л.Ш., Краснов В.П. Использование ^фталоил-(5)-аминокислот в качестве хиральных ацилирующих агентов для кинетического разделения рацемических гетероциклических аминов // XII Молодежная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. - Суздаль, 2009. - С. 57-60.
9. Груздев Д.А., Левит Г.Л., Чулаков Е.Н., Ильичёва Е.А., Садретдинова Л.Ш., Краснов В.П. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов при ацилировании производными ^фталоил-(5)-фенилаланина // International symposium on Advanced Sciences in Organic Chemistry (ASOC-2010, Crimea). Abstracts. - Miskhor, Crimea. - P. 45 (У-16).
10. Чулаков Е.Н., Груздев Д.А., Левит Г.Л., Садретдинова Л.Ш., Тумашов А.А., Краснов В.П. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов при ацилировании хлорангидридами 2-фенилпропионовых кислот // XIII Молодежная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. - Новосибирск, 2010. - C. 76.
11. Краснов В.П., Левит Г.Л., Груздев Д.А., Чулаков Е.Н., Чарушин В.Н. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов в результате ацилирования производными хиральных кислот // Новые направления в химии гетероциклических соединений. Вторая международная научная конференция. Сборник тезисов. - Железноводск, 2011. - С. 41.
12. Груздев Д.А., Левит Г.Л., Чулаков Е.Н., Садретдинова Л.Ш., Слепухин П.А., Краснов В.П. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов при ацилировании хлорангидридами ^фталоил-(Х)-аминокислот с алкильной боковой цепью // XIV Молодежная школа-конференция по органической химии. Материалы. - Екатеринбург, 2011. - C. 78-81.
13. Krasnov V.P., Levit G.L., Kozhevnikov D.N., Kodess M.I., Gruzdev D.A., Chulakov E.N., Charushin V.N. Acylative kinetic resolution of racemic amines with profens and amino acids derivatives // International Congress on Organic Chemistry. Book of Abstracts. - Kazan, 2011. - P. 85.
14. Gruzdev D.A., Levit G.L., Krasnov V.P. Acylation of heterocyclic amines with N- protected amino acyl chlorides: the inversion of stereoselectivity as an effect of the alteration of the protective group // International Congress on Organic Chemistry. Book of Abstracts. - Kazan, 2011. - P. 89.