Введение 9
1 Аналитический обзор литературы 12
1.1 Современные аспекты ПЦР диагностики 16
1.2 Патентный поиск 21
2 Характеристика объекта и методы исследования. 26
3 Результаты исследования
3.1 Области применения ПЦР 28
3.1.1 ПЦР в медицине 28
3.1.1.1 ПЦР в диагностике инфекционных заболеваний 30
3.1.1.2 ПЦР трансплантологии 3 3
3.1.1.3 ПЦР онкологии 3 6
3.1.2 ПЦР в генетике 41
3.1.3 ПЦР в фармакологии 48
3.1.4 фармакогенетика или персонализированная медицина 53
3.1.5 ПЦР в сельском хозяйстве 57
3.1.6 ПЦР в судебно медицинской практике и
криминалистике 62
3.1.7 ПЦР в палеонтологии, антропологи и археологии 63
3.1.8 ПЦР в экологии (при отслеживании факторов внешней среды) 71
3.2 Освоение метода ПЦР с детекцией результатов в формате
гель-электрофорез. 75
3.3 Освоение метода ПЦР с детекцией результатов в формате
Real- time. 78
3.4 Изучение современных тенденций развития ПЦР (на примере применения секвенирования для изучение геномов и
метагеномики) 80
3.5 Применение метода ПЦР к аспектам биоинженерии
3.6 Обоснование оснащения лаборатории биомедицинской 95
инженерии
3.7 Постановка ПЦР для выявления генных мутаций,
произошедших в результате индуцированного мутагенеза. 104
Обсуждение 105
Выводы 109
Внедрение 111
Список использованных источников 113
Целью данного исследования является освоение и внедрение молекулярно генетического метода исследования (ПЦР) в работу научно-исследовательской лаборатории биоинженерии.
Задача исследования:
1) Изучить области применения ПЦР.
2) Освоение метода ПЦР с детекцией результатов в формате гель- электрофорез.
3) Освоение метода ПЦР с детекцией результатов в формате Real-time.
4) Изучить мировую базу по генетике применительно к аспектам биоинжененрии.
5) Изучение современных тенденций развития ПЦР (на примере применения секвенирования для изучение геномов и метагеномики).
6) Обоснование оснащения лаборатории ПЦР.
7) Постановка ПЦР для выявления генных мутаций, произошедших в результате индуцированного мутагенеза.
Актуальность проблемы :
1) На данный момент полимеразная цепная реакция - это «золотой стандарт» молекулярной биологии.
2) Наличие большого спроса в трансплантологии на искусственные органы, ткани и части тела (особенно способных к активной регенерации).
3) Выбранная тема соответствует трем приоритетным направлениям научно технического развития Российской Федерации:
С переход к персонализированной медицине;
С переход к экологически чистой и ресурсосберегающей энергетике,
С переход к высокопродуктивному и экологически чистому агро-и
аквахозяйству, разработку и внедрение систем рационального применения средств химической и биологической защиты сельскохозяйственных растений и животных, хранение и эффективную переработку сельскохозяйственной продукции, создание безопасных и качественных, в том числе функциональных, продуктов питания.
Научная новизна: разработаны научно методические подходы оценки изучения модифицирующего индуцированного фактора на клеточном (генетическом) уровне.
Положения выносимые на защиту:
1) ПЦР является самым чувствительным методом молекулярной биологии и биоинженерии на современном этапе.
2) ПЦР формирует объективную базу исследований биоинженерной направленности и является лидирующим методом молекулярно генетической сферы.
3) Постановка ПЦР методом Real time и секвенирование позволяют выявить генетические мутации под воздействием индуцированного фактора.
Этапы работы:
1) Изучение областей применения ПЦР.
2) Освоение метода ПЦР с детекцией результатов в формате гель- электрофорез.
3) Освоение метода ПЦР с детекцией результатов в формате Real-time.
4) Изучение мировой базу по генетике применительно к аспектам биоинжененрии.
5) Изучение современных тенденций развития ПЦР (на примере применения секвенирования для изучение геномов и метагеномики).
6) Обоснование оснащения лаборатории ПЦР.
7) Постановка ПЦР для выявления генных мутаций, произошедших в результате индуцированного мутагенеза.
Работа велась в семь этапов, соответственно поставленным перед исследованием задачам.
Пройдено обучение в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Федеральный научно клинический центр физико-химической медицины Федерального медико биологического агентства России г.Москва, по программе «Генодиагностика в современной медицине» - ПЦР в изучении генетики человека и выявления инфекционных заболеваний.
Подана заявка на грант по научным исследованиям РНФ по теме: «Изучение биологических свойств медицинских изделий на примере экспериментального клеточного инженеринга сетчатки» -2016 год;
Подана заявка на грант по научным исследованиям РНФ по теме: «Разработка новых методов высокопродуктивного и безопасного агропроизводства и создание качественных продуктов питания»-2017 год.
Подана заявка в ФЦП на проведение прикладных научных исследований и разработок, направленных на создание продукции и технологий по тематике: «Функциональные пищевые продукты для людей с особыми потребностями в пищевых веществах и энергии».
Подана заявка в ФЦП на проведение международной научной конференции по теме: «Канцерогенная опасность и современный техногенез».
Получены свидетельства о регистрации объекта интеллектуальной собственности:
1) Рационализаторское предложение «Разработка способа оценки донозологических состояний». № 24.16
2) Рационализаторское предложение «Разработка критериев оценки различных уровней персонифицированного здоровья». № 25.16
3) Рационализаторское предложение «Методология формирования уровней персонифицированного здоровья» № 26.16
4) Рационализаторское предложение «Способ прогнозирования уровня незрелых клеток под воздействием индуцирующих факторов». № 22.16
Участие в III Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы профилактической медицины и обеспечения санитарно¬эпидемиологического благополучия населения». Город Казань КГМУ 18.10.16 — 19.10.16г. Тема доклада : « Применение полимеразной цепной реакции в диагностике экологически обусловленных состояний».
Имеется статья в журнале включенном в ВАК и цит^уемом в инфоpмационно-спpавочных каталогах.
Фадеева, С.А. Цитогенетические аспекты канцерогенной опасности, формирующейся в условиях профессиональной деятельности / С.А. Фадеева, А.В. Мешков, Г.Ш. Алиева, И.Д. Ситдикова [и др.] // Образование и здоровье в 21веке. - декабрь 2016.
Имеется статья в журнале индексируемом в библиографической и реферативной базе данных Scopus
Fadeeva S.A., Cytogenetic aspects of carcinogenic risk / S.A. Fadeeva, A.V. Meshkov, I.D. Sitdikova, G.Sh. Aliyeva, L.I. Gerasimova, V.F. Huzihanov // International journal of Pharmacy and technology - Volume 8, Issue 3, September 2016, Pages 15041-15047.
1. Пат 2 615 465 Российская Федерация, МПК C12Q 1/68 Диагностическая
система для выявления ДНК провирусов лейкоза и иммунодефицита крупного рогатого скота методом мультиплексной полимеразной цепной реакции. / Красникова Е.С. , Ларионова О. С., Красников А. В., Утанова Г. Х., Белякова А. С.; заявитель и патентообладатель: Федеральное
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Саратовский государственный аграрный университет имени Н.И. Вавилова" - № 2015132112, заявлено: 31.07.2015, опубликовано: 04.04.2017 Бюл. № 10
2. Пат 2 612 363 Российская Федерация, МПК G01N 33/50 C12Q /68 Способ
диагностики анаплазмоза рогатого скота методом полимеразной цепной реакции./ Георгиу Христофис, Гулюкин М.И., Забережный А.Д., Белименко В.В. заявитель и патентообладатель: Федеральное государственное
бюджетное научное учреждение "Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии имени Я.Р. Коваленко" (ФГБНУ ВИЭВ). № 2015149109, заявлено: 17.11.2015, опубликовано: 03.03.2017 Бюл. № 7
3. Пат 2 568 086 Российская Федерация, МПК C12Q 1/00 C12N 15/12 A61B 10/00
Способ выявления предрасположенности к длительным физическим нагрузкам./ Шкурат Т.П., Вардуни Т. В., Бутенко А. И., Белик Т. В. заявитель и патентообладатель: Федеральное государственное автономное
образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет". № 2011137584/10, заявлено 12.09.2011, опубликовано: 27.11.2012 Бюл. № 33
4. Пат 2 555 755 Российская Федерация, МПК C12Q 1/68 Способ выявления
мутаций в гене MYO7A, сопровождающихся развитием несиндромальной аутосомно-рецессивной глухоты и синдромом Ушера./ Джемилева Л.У., Лобов С.Л., Кузнецов Д. Ю., Хуснутдинова Э. К. Заявитель и патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук (ИБГ УНЦ РАН), №: 2013159252/10 завлено: 30.12.2013, опубликовано: 10.07.2015 Бюл. № 19
5. Пат 2 442 165 Российская Федерация, МПК G01N 33/49 C12Q 1/68 Способ
прогнозирования повышения индивидуального риска развития хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца./ Невзорова В. А., Тилик Т. В.,Вахрушева С.Е., Исаева М. П. - 09.06.2010 заявитель и патентообладатель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава), Учреждение Российской академии наук Тихоокеанский институт биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН (ТИБОХ ДВО РАН). № 2010123624/15, заявлено: 09.06.2010 опубликовано: 10.02.2012 Бюл. № 4
6. Пат 2 458 131 Российская Федерация, МПК C12N 15/11 C12Q 1/68 C12N
15/12 C12N 15/55 Тест-система для определения мутаций в генах фумарилацетоацетоацетат гидролазы и альфа -1-антитрипсина человека./ Захарова Е.Ю., Байдакова Г.В., Воскобоева Е.Ю., Панкратова Е. В., Степченко А.Г., Фесенко Д.О., Чудинов А.В., Наседкина Т.В., Георгиева С. Г., заявитель и патентообладатель: Федеральное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им.В.А.Энгельгардта, Российская Федерация в лице Министерства образования и науки Российской Федерации. Номер заявлено 07.12.2010. опубликовано: 10.04.2012 Бюл. № 8
7. Пат 2 484 621 Российская Федерация, МПК A01H 1/04 Способ создания
линий мягкой пшеницы, устойчивых к бурой ржавчине./ Салина Е.А., Леонова И.Н., Петраш Н.В., Адонина И.Г., Щербань А.Б., заявитель и патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук (ИЦиг СО РАН). № 2012118681/10,заявлено 04.05.2012, опубликовано 20.06.2013 Бюл. № 17
8. Пат 2 428 478 Российская Федерация, МПК C12N 15/00. Ген PARK2 и
способ диагностики его мутаций./ Шадрина М.И., Семенова Е.В., Иллариошкин С. Н., Сломинский П.А., Лимборская С.А. Патентообладатель: Учреждение Российской академии наук Институт молекулярной генетики РАН (ИМГ РАН). № 2010122010/10, заявлено 31.05.2010,опубликовано
10.09.2011 Бюл. № 25
9. Пат 2 592 686, Российская Федерация, МПК C07K 14/33 A61K 39/08
A61P 31/04 Композиции, относящиеся к мутантному токсину
CLOSTRIDIUM DIFFICILE, и способы их применения./ Сидху Маниндер К., Андерсон Анналиеса Сибил, Доналд Роберт Г. К., Янсен Катрин Уте, Калиан Нарендер К., Мининни Терри Л., Моран Джастин Кейт , Руппен Марк Е., Флинт Майкл Джеймс заявитель и патентообладатель: Вайет ЭлЭлСи (US) № 2013145170/10,заявлено 20.04.2012 опубликовано: 27.07.2016 Бюл. № 21
Конвенционный приоритет: 22.04.2011 US 61/478,474 25.04.2011 US
61/478,899
10. Пат 2445369, Российская Федерация, МПК C12Q 1/68, Способ определения
генотипа человека по полиморфизму в позиции 185 гена BRCA1 (185delAG)./ Турчанинова М. А., Ребриков Д.В. Заявитель и
патентообладатель: Закрытое акционерное общество "Научно¬
производственная фирма ДНК-Технология", Учреждение Российской Академии Наук Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН. Заявка: № 2010123023/10, заявлено 07.06.2010,опубликовано: 20.03.2012 Бюл. № 8
11. Пат 2077580, Российская Федерация, МПК C12N1/20, C02F3/34, B09C1/10, C12R1:01, C12N1/20 Штамм бактерий METHYLOBACTERIUM SPECIES, разлагающий метанол и/или формальдегид./ Якимов М.М.; Курлович А.Е.;
Ушакова Н.А.; Зайкина И.В.; Рогожин И.С.; Безбородов А.М. заявитель и патентообладатель: Инновационное производственно-коммерческое
предприятие "Инновационные биотехнологии".
№ 95 95106757, заявлено 26.04.1995, опубликовано
12. Авдеева Ж.И. Общие принципы разработки программы доклинических испытаний иммунобиологических лекарственных препаратов , полученных с использованием методов генной инженерии./ Ж.И. Авдеева, Н.А.Алпатова, Р.А.Волкова, И.В.Борисевич. Биопрепараты. Профилактика. Диагностика. Лечение. 2011. № 3 (43). С. 45-48
13. Ермолаева М.В. Методы генной инженерии растений./М.В.Ермолаева//
Современные проблемы аграрной науки и пути их решения Материалы Всероссийской научно-практической конференции. Ижевская
государственная сельскохозяйственная академия. 2005. С. 333-336.
14.Зорина В.В.Основы полимеразной цепной реакции (ПЦР)./В.В.Зорина Методическое пособие ООО «ДНК-Технология», Москва 2012 г.
15. Смирнов П.Н. Основы и области применения ПЦР диагностики.
Исследование методом ПЦР./ П.Н. Смирнов, Н.В. Батенёва Методическое пособие. Новосибирский государственный аграрный университет. 2012.
16. Просеков А.Ю. Генная инженерия./ А.Ю.Просеков, О.О.Бабич учебное
пособие: Кемеровский технологический институт пищевой
промышленности. Москва, 2010
17. Шумакова В.И. Искусственные органы /. В.И. Шумакова. - М.: Медицина, 1995. - 214 с.
18. Вестник трансплантологии и искусственных органов./ Материалы VIII Всероссийского съезда трансплантологов 27-29 июня 2016 года, г. Москва. Приложение. 2016. Т. XVIII. 248 с.
19. Готье С.В. Трансплантология: итоги и перспективы./ С.В. Готье.Том VII. 2015 год. М.-Тверь: Триада, 2016. 448 с.
20. Готье С.В, Трансплантология и искусственные органы./ С.В. Готье, О.П. Шевченко .// Трансплантология: итоги и перспективы Том VII. 2015 год. М.- Тверь: Триада, 2016: 13-18.
21. Шевченко О.П., Клиническая трансплантология , искусственные органы,
регенеративная медицина - три составляющие одной научной
специальности // О.П.Шевченко, Е.А.Стаханова VIII всероссийский съезд трансплантологов. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2016. Т. 18. № 4. С. 6-10.
22. Ли А.В. Трансплантология : проблема дефицита донорских органов и альтернативные пути решения./ А.В. Ли // Бюллетень медицинских интернет- конференций. 2014. Т. 4. № 11. С. 1181.
23. Соснина С.О. Статистика заболеваемости онкологией в России. /С.О. Соснина сборник: Материалы VIII студенческой научной конференции 2014. С. 260-261.
24. Бурдзиева О.Г. Взаимосвязь между распределением тяжелых металлов по урбанизированной территории и заболеваемостью онкологией./ Бурдзиева О.Г., Бериев О.Г., Закс Т.В., Кануков А.С. // Известия Кабардино-Балкарского научного центра РАН. 2016. № 6 (74). С. 102-108.
25. Суконко О.Г. Новые технологии диагностики, лечения и профилактики./ О.Г. Суконко, С.А. Красный, Н.А. Артемова// Онкологический журнал. 2016. Т. 10. № 3 (39). С. 7-13.
26. Молекулярная онкология./ Сборник материалов Всероссийской конференции с международным участием 2008.
27. Сейц И. Ф., Молекулярная онкология./ И.Ф.Сейц, П. Г.Князев.Руководство для врачей. Ленинград. Медицина- 1986 - 352 стр., иллюстр.
28. Методические рекомендации по определению развития скоростных, силовых и координационных возможностей, а также выносливости у спортсменов с ограниченными возможностями (поражения опорно- двигательного аппарата, нарушения слуха, нарушения зрения) на основе генетического анализа Москва 2012, 33 стр.
29. Муженя Д.В. Особенности адаптивных возможностей кардиореспираторной системы квалифицированных спортсменов с учетом молекулярно- генетических детерминант: диссертация кандидата биологических наук: / Д.В. Муженя 2013 Майкоп Место защиты: Адыг. Государственный университет 158 с.: ил,
30. Кедрова Т. Влияние современной экологии на генетику человека./ Т. Кедрова материалы конференции. Вестник КИГИТ. Ижевск 2011. № 3 (16). С. 51-54.
31. Шайхутдинова Д.И. Использование генетических маркеров для
прогнозирования возникновения врожденной расщелины губы и неба у детей, проживающих в регионе с нефтехимической промышленностью: Д.И.Шайхутдинова диссертация кандидата медицинских наук:/2007 Москва, Башкирский государственный медицинский университет,116 стр.
32. Бойчук Н.В., Гистология./ Н.В. Бойчук, Р. Р. Исламов, Э. Г. Улумбеков, Ю.А. Челышев Москва. 1997- 950 стр
33. Плотникова Е.Г. Бактерии-деструкторы ароматических углеводородов и их
хлорпроизводных: разнообразие, особенности метаболизма, функциональная геномика: диссертации на соискание ученой степени доктора
биологических наук:/ Е.Г. Плотникова Перь, -2010, 330 стр.
34. Харкевич Д.А. Фармакология./ Д.А. Харкевич Учебник - 2015 г-760 стр
35. Попкова К.В. Общая фитопатология./ К.В.Попкова 2-еиздание, переработанное и дополненное Москва, 2005-445 стр.
36. Ребриков Д.В. ПЦР в реальном времени./ Д.В.Ребриков, Г.А.Саматов, Д.Ю. Трофимов, П.А.Семёнов, А.М.Савилова, И.А.Кофиади, Д.Д.Абрамов БИНОМ. 2009 Страниц: 223стр.
37. Лютаревич О. ДНК в криминалистике часть 1. Идентификация объекта. О.Лютаревич./Статья по криминалистике из междисциплинарного научного сервера. [Электронный ресурс], Режим доступа: http://scientific.ru.
38. Григоренко А.П. Достижения и особенности в работе с древней ДНК и с
ДНК из сложных криминалистических образцов. / А.П.Григоренко, С.А. Боринская, Н.К.Янковский, Е.И. Рогаев //журнал Acta Naturae русское
издание. 2009, № 3: 56-68.
39. Иванов П.Л. Индивидуализация человека и идентификация личности: молекулярная биология в судебной экспертизе. /П.Л.Иванов. журнал Вестник Российской академии наук том 73, № 12, с. 1085-1097 (2003)
40. Карначук Р.А., Биотехнология и генная инженерия растений./ Р.А. Карначук, Е.С. Гвоздева, Е.В. Дейнеко, Шумный В.К. Федеральное агентство по образованию, Томский гос. унститут. Томск, 2006. Инновационная образовательная программа
41. Шербо С.Н. Тенденции развития современной лабораторной медицины (лекция), клиническая лабораторная диагностика./ С.Н. Шербо, Р.Т. Тогузов №3 2009 год
42. Гладкий Ю.Н. К стратегии продовольственной безопасности России: роль генной инженерии и агрохайтека./ Ю.Н. Гладкий Общество. Среда. Развитие. 2011. № 4. С. 199-203.
43. Безбородов П.Н. ГМО- генная инженерия - биотехнология - нанонауки./
П.Н. Безбородов Актуальные проблемы развития пищевой промышленности и инновационные технологии пищевых производств// Сборник
Международной научно-практической конференции. 2012. С. 69-71.
44. Ковалева С.К. Послед достижения генной инженерии./ С.К. Ковалева История науки и техники. 2013. № 4. С. 26-32.
45. Elisabeth Vas. Approaching birds with drones: first experiments and ethical guidelines./ Elisabeth Vas, Amelie Lescroel, Olivier Duriez, Guillaume Boguszewski, David Gremillet. Biology Letters. Published 4 February 2015
46. Proceedings of the Academy of DNA Genealogy Boston-Moscow-Tsukuba Volume 7, No. 8 August 2014 Boston-Moscow-Tsukuba. Lulu inc., 2014.
47. Tikhomirov A.A. Light intensity and production parameters of phytocenoses
cultivated on soil-like substrate under controled environment conditions / .
Tikhomirov A.A., Ushakova S.A., Gribovskaya I.A., Tirranen L.S., Manukovsky N.S., Zolotukhin I.G., Karnachuk R.A., Gros J.-B., Lasseur Ch. Adv. Space Res. 2003. V. 31. №7. P. 1775-1780.
48. Ling Zhang, Genomic Analyses Reveal Mutational Signatures and Frequently Altered Genes in Esophageal Squamous Cell Carcinoma / Ling Zhang , Yong Zhou , Caixia Cheng, Heyang Cui, Le Cheng, Pengzhou Kong, Jiaqian Wang, Yin Li, Wenliang Chen, Bin Song, Journal of Human Genetics. 2015 Apr 2; 96(4): 597-611.
49. Janson White, DVL1 Frameshift Mutations Clustering in the Penultimate Exon Cause Autosomal-Dominant Robinow Syndrome./ Janson White, Juliana F. Mazzeu, Alexander Hoischen, Shalini N.Jhangiani, Tomasz Gambin, Michele Calijorne Alcino, Samantha Penney, Jorge M. Saraiva, Hanne Hove, Flemming Skovby, Hulya Kayserili, Elicia Estrella, Anneke T. Vulto-van Silfhout, Marloes Steehouwer, Donna M. Muzny, V. Reid Sutton, Richard A. Gibbs,/ Am J Hum Genet. 2015 Apr 2; 96(4): 612-622.
50. Morrison A.C. Practical Approaches for Whole-Genome Sequence Analysis of Heart- and Blood-Related Traits./ A.C .Morrison, Huang Z, Yu B, Metcalf G, Liu X, Ballantyne C, Coresh J, Yu F, Muzny D, Feofanova E, Rustagi N, Gibbs R, Boerwinkle E/ Am J Hum Genet. 2017 Feb 2;100(2):205-215.
51. Jacqueline A. L. reference sequences for the reporting of clinically relevant sequence variants / Jacqueline A. L. MacArthur Joannella Morales Ray E. Tully Alex Astashyn Laurent Gil Elspeth A. Bruford Pontus Larsson Paul Flicek Raymond Dalgleish Donna R. Maglott Nucleic Acids Res /Locus Reference Genomic (2014).
52. Jain Kewal K .Textbook of Personalized Medicine./ Jain Kewal K. 2009, -732 .
53. Jain Kewal K. Role of Biomarkers in Personalized Medicine./ Jain Kewal K. 2009, -763.
54. Fiers W., Complete nucleotide sequence of SV40 DNA./ Fiers W., Contreras R., Haegemann G., Rogiers R., Van de Voorde A., Van Heuverswyn H., Van Herreweghe J., Volckaert G., Ysebaert M. (1978) Nature, 273(5658), 113-20.
55. Ju J. Fluorescence energy transfer dye-labeled primers for DNA sequencing and analysis./ Ju J, Ruan C., Fuller C.W., Glazer A.N., Mathies R.A (1995) PNAS USA, 92(10), 4347-4351.
56. Nunnally B.K., He H., Li L.C., Tucker S.A., McGown L.B. Characterization of visible dyes for four-decay fluorescence detection in DNA sequencing. (1997) Anal Chem, 69(13), 2392-7
57. Lloyd-Jones LR ,The Genetic Architecture of Gene Expression in Peripheral Blood./ Lloyd-Jones LR, Holloway A, McRae A, Yang J, Small K, Zhao J, Zeng B, Bakshi A, Metspalu A, Dermitzakis M, Gibson G, Spector T, Montgomery G, Esko T, Visscher PM, Powell JE. Am J Hum Genet. 2017 Feb 2;100(2):228-237
58. American Journal of Human Genetics [ Электронный ресурс], Режим
доступа: http ://www. ncbi.nlm. nih. gov
59. Nature Genetics 7.2016 [Электронный ресурс],
Режим доступа: http://www.nature.com/genetics
60. Human Gene Mutation Database [Электронный ресурс]
Режим доступа: https:// www.hgmd.org
61. Locus Reference Genomic (LRG) [Электронный ресурс], Режим доступа: https:// www.lrg-sequence.org
62. National Human Genome Research Institute (NHGRI) [Электронный ресурс], Режим доступа: https://www. genome.gov