Введение 4
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 6
1.1. Биодоступность лекарственных препаратов 6
1.2. Биофармацевтическая система классификации лекарств 7
1.3. Методы повышения биодоступности лекарственных препаратов 9
1.3.1. Полиморфизм 10
1.3.2. Солеобразование 11
1.3.3. Системы на основе сокристаллов 12
1.3.4. Диспергирование частиц 13
1.3.5. Аморфизация лекарственных препаратов 14
1.3.6. Твердые дисперсии 14
1.4. Изучение стабильности аморфных лекарственных препаратов 17
1.4.1. Безмодельные методы анализа 19
1.4.2. Модельные методы анализа 20
1.5. Сверхбыстрая сканирующая калориметрия 22
1.6. Применение сверхбыстрой калориметрии 25
1.7. Постановка задачи 27
ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 28
2.1. Материалы 28
2.2. Получение твердых дисперсий 28
2.3. Рентгеновская порошковая дифрактометрия 29
2.4. Сверхбыстрая сканирующая калориметрия 29
2.5. Дифференциальная сканирующая калориметрия 31
2.6. Кинетический анализ процесса холодной кристаллизации 32
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 33
3.1. Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии образцов .... 33
3.2. Результаты дифференциальной сканирующей калориметрии 34
3.3. Результаты сверхбыстрой сканирующей калориметрия 37
3.3.1. Влияние скорости охлаждения на теплофизические характеристики
твердых дисперсий 38
3.3.2. Поведение твердых дисперсий при нагревании 42
3.4. Кинетические характеристики процесса холодной кристаллизации фенацетина в составе твердых дисперсий 44
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 50
Список использованных источников 51
Растворимость лекарственных препаратов в воде является определяющим фактором при их использовании. Вместе с тем большинство синтезируемых в настоящее веществ, обладающих фармацевтической активностью, являются плохорастворимыми. Одним из путей решения этой проблемы является создание твердых дисперсий, в которых фармацевтически активный компонент находится в аморфном состоянии.
К сожалению, такие системы часто обладают низкой кинетической и термодинамической стабильностью. Кроме того, распространенные лабораторные методы исследования не позволяют воспроизводимо получать и исследовать аморфные твердые дисперсии с высоким содержанием лекарственного препарата, поскольку скорость охлаждения таких методов, как правило, невысока.
Одним из путей решения этой проблемы является использование метода сверхбыстрой сканирующей калориметрии. Данный метод позволяет получать аморфные твердые дисперсии с высоким содержанием фармацевтически активного компонента и дает информацию о теплофизических характеристиках таких систем за счет высоких скоростей охлаждения и нагрева. Таким образом, представляет интерес исследование стабильности аморфных твердых дисперсий с высоким содержанием лекарственного препарата методом сверхбыстрой калориметрии.
Одним из главных критериев стабильности аморфных твердых дисперсий является энергия активация процесса холодной кристаллизации лекарственного препарата, которая может быть довольно экспрессно определена с привлечением методов неизотермической кинетики.
В настоящей работе комплексом физико-химических методов были охарактеризованы твердые дисперсии на основе поливинилпирролидонов различной молекулярной массы и модельного лекарственного препарата - фенацетин. С помощью метода сверхбыстрой сканирующей калориметрии определены энергии активации и предэкспоненциальный множитель уравнения Аррениуса для процесса холодной кристаллизации фенацетина.
Полученные результаты могут найти свое применение при определении стабильности аморфных систем, склонных к кристаллизации.
В настоящей работе с помощью сверхбыстрого охлаждения были получены аморфные твердые дисперсии модельного гидрофобного лекарственного препарата - фенацетина с поливинилпирролидонами различной молекулярной массы с повышенным содержанием фармацевтически активного компонента, которые не могут быть получены в обычных условиях.
C привлечением как безмодельных, так и модельных методов анализа, определены кинетические параметры процесса холодной кристаллизации активного фармацевтического ингредиента.
Установлено немонотонное изменение кинетических параметров процесса холодной кристаллизации фенацетина в зависимости от молекулярной массы полимера.
Значения энергии активации процесса холодной кристаллизации фенацетина, определенные с привлечением методов неизотермической кинетики, находятся в диапазоне 53,8-68,3 кДж/моль для твердых дисперсий с содержанием лекарственного препарата 16,6% и 33,8-69,9 кДж/моль для твердых дисперсий с содержанием лекарственного препарата 10%. Более узкий диапазон изменения энергии активации холодной кристаллизации фенацетина в аморфных твердых дисперсиях с меньшим содержанием поливинилпирролидона свидетельствует об уменьшении влияния молекулярного веса наполнителя на процесс холодной кристаллизации.
Энергия активации холодной кристаллизации чистого фенацетина имеет большие значения по сравнению с величинами, полученными для твердых дисперсий этого лекарственного препарата с поливинилпирролидонами различной молекулярной массы, что согласуется с предложенной энергетической диаграммой процесса.
Разработанные подходы могут найти свое применение при оценке кинетической стабильности фармацевтических аморфных систем, склонных к кристаллизации.
