
Тип работы:	Предмет:	Язык работы:

КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА У ПАЦИЕНТОК С ПОВТОРНЫМИ НЕУДАЧАМИ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ

Работа №	76012
Тип работы	Диссертация
Предмет	медицина
Объем работы	136
Год сдачи	2021
Стоимость	9000 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено	276

Не подходит работа?

Узнай цену на написание

Содержание

ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА У ПАЦИЕНТОК С ПОВТОРНЫМИ НЕУДАЧАМИ ЭКО 13
1.1. Эпидемиология хронического эндометрита 13
1.2. Причины неудач программ ЭКО 18
1.3 Современные возможности лечения хронического эндометрита 26
1.4. Исходы вариантов терапии хронического эндометрита 33
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 37
2.1. Медико-социальная характеристика участниц групп исследования 37
2.2. Методы исследования 47
ГЛАВА 3. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ОЦЕНКИ ЭНДОМЕТРИЯ В ГРУППАХ ИССЛЕДОВАНИЯ 54
3.1. Анализ результатов исходной оценки эндометрия в группах исследования 54
3.2. Анализ динамики состояния эндометрия в результате лечения пациенток экспериментальной группы 66
3.3. Анализ динамики состояния эндометрия в результате лечения пациенток группы сравнения 74
3.4. Сравнительный анализ динамики состояния эндометрия в результате лечения пациенток в группах исследования 80
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ РЕПРОДУКТИВНЫХ ИСХОДОВ У ПАЦИЕНТОК В ГРУППАХ ИССЛЕДОВАНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ АНАМНЕСТИЧЕСКИХ И КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПРЕДИКТОРОВ 87
4.1. Сравнительный анализ репродуктивных исходов у пациенток в группах исследования 87
4.2. Алгоритм обследования и лечения пациенток с неудачами программ ЭКО на фоне хронического эндометрита 90
4.3. Сравнительный анализ репродуктивных исходов у пациенток в зависимости от анамнестических и клинико-лабораторных предикторов 91
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 102
ВЫВОДЫ 112
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 113

Введение

Актуальность темы исследования. Одной из известных причин, препятствующих реализации репродуктивной функции женщины, стоит назвать хронический эндометрит (ХрЭ) (Унанян А. Л., Коган Е. А. и соавт., 2018; Bashiri et al., 2018). У многих женщин, перенесших неудачные исходы беременности был обнаружен ХрЭ и по данным ряда авторов частота его выявления достигала до 85% (Э.К. Айламазян, В.И. Кулаков, В.Е. Радзинский, 2007). Так, нарушение морфофункциональных свойств и рецептивности эндометрия является важной детерминантой нарушения фертильности женщины, что приводит к бесплодию, неудачам программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и невынашиванию беременности (Pietro et al., 2014).
В настоящее время имеется немало отечественных и зарубежных исследований, которые посвящены этиологии, диагностике и лечению данной патологии. Однако, консенсусных решений по вышеперечисленным вопросам не получено, и сегодня трудно найти иную гинекологическую патологию, которая была бы основой для столь частых и острых научно-практических дискуссий.
Действительно, единая концепция патогенеза хронического эндометрита, раскрывающая механизм его формирования и взаимосвязи различных изменений в эндометрии до настоящего времени не разработана. Это препятствует стандартизации терапии и усугубляет имеющееся репродуктивное нездоровье женщин фертильного возраста на популяционном уровне (Базина М.И. и др., 2015).
Анализ литературы последних лет показал, что авторы не акцентируют внимание на необходимости сохранения и восстановления репродуктивного здоровья пациенток после потери беременности и неудачных попыток ВРТ, которые предопределяют рост распространенности хронического эндометрита. Соответственно, эффективность большинства применяемых в настоящее время методов лечения ограничена. При этом главную проблему представляет направленное воздействие, способное снизить избыточный воспалительный ответ эндометрия с одновременным усилением его регенеративных возможностей. Задача улучшения ростовых функций эндометрия оказывается непростой для решения, так как экзогенные эстрогены усиливают пролиферативные процессы с одновременной активацией воспалительной реакции, что неблагоприятно для последующего наступления и течения беременности. Соблюдение принципа «пролиферация без воспаления» возможно при системном действии лекарственных средств, в состав которых входит набор цитокинов и факторов роста, обеспечивающих активацию Тh-2 клеточного иммунитета и рост слизистой оболочки матки (Кузнецова И.В. и др., 2014). Однако, опыт их использования на сегодняшний день весьма ограничен, а сведения об эффективности – противоречивы.
Степень разработанности темы. Одной из причин неудач программ экстракорпорального оплодотворения является патология эндометрия - хронический эндометрит, изучению которого посвящено немало исследований. В работах Мелкозеровой О.А. (2017г.) и Цыпурдева Н.Д. (2018г) представлены новые методы коррекции нарушения рецептивности эндометрия у пациенток с репродуктивными неудачами с использованием физической энергии – ультразвуковой кавитации жидких сред, а в публикациях Волковой Е.Ю. (2014г.) и Зиганшиной М.М. (2017г.) расширены клинико-морфологические и молекулярные особенности хронического эндометрита при диагнозе маточной формы бесплодия и невынашивании беременности. Имеются публикации, в которых отражены этиология, диагностика и лечение повторных неудач имплантации в программах вспомогательных репродуктивных технологий (Galliano D. et al., 2015; Bashiri А. et al., 2018), на фоне хронического эндометрита (Мальцева Л.И. 2018, Park H.J. et al., 2016). Так же, достаточно исследований по применению гидролизата плаценты человека (Garcia-Velasco J.A. et. аl., 2016) при лечении привычного невынашивания и подготовки пациенток к программам вспомогательных репродуктивных технологий (Xu et al., 2015; Chang et al., 2015; Eftekhar M et al., 2018). Тем не менее, универсальных схем, адаптированных к применению в клинической практике нет. Это и определило актуальность настоящего исследования.
Цель исследования. Обосновать комбинированное лечение хронического эндометрита для повышения эффективности лечения бесплодия у пациенток с неудачами экстракорпорального оплодотворения.
Задачи исследования:
1. Дать медико-социальную характеристику пациенток с неудачами программ экстакорпорального оплодотворения на фоне хронического эндометрита.
2. Изучить морфофункциональные особенности эндометрия у пациенток с неудачами ЭКО на фоне хронического эндометрита.
3. Оценить возможности комбинированной терапии хронического эндометрита после неудач ЭКО с использованием методики аспирации патологического эндометрия, интраоперационного введения высокоочищенной натриевой соли гиалуроновой кислоты с карбоксиметилцеллюлозой в виде геля внутривенного введения гидролизата плаценты человека.
4. Разработать и обосновать алгоритм обследования и лечения хронического эндометрита у пациенток с неудачами программ ЭКО.
Научная новизна исследования. Предложен новый комбинированный подход к лечению и реабилитации женщин с неудачами программ экстракорпорального оплодотворения на фоне хронического эндометрита.
Впервые новый комплексный подход к лечению пациенток включает проведение аспирации полости матки, с целью удаления патологического эндометрия, внутриматочного введения высокоочищенной натриевой соли гиалуроновой кислоты с карбоксиметилцеллюлозой в виде геля с целью профилактики фиброзоообразования, в комбинации с гидролизатом плаценты человека и двухфазной гормонотерапией, что повышает наступление клинической беременности на 34%.
Теоретическая значимость исследования. Заключается в том, что в работе получены новые сведения о патогенезе хронического эндометрита у пациенток с неудачами программ ЭКО. Кроме того, получены данные о возможностях повышения эффективности лечения хронического эндометрита у женщин изучаемой когорты и прогноза наступления беременности.
Практическая значимость исследования. Предложен алгоритм обследования пациенток с повторными неудачами программы ЭКО в анамнезе при планировании протокола ЭКО. Обозначено влияние многократных внутриматочных вмешательств, проводимых с диагностической и лечебной целью, на эффективность программ ЭКО у женщин с повторными неудачами ЭКО. Определены морфологические характеристики эндометрия, являющиеся фактором риска в снижении результативности программы ЭКО. Применение комплексного подхода позволяет достичь наступления и пролонгации беременности в 54% случаев (р<0,05).
Личное участие диссертанта в получении научных результатов, изложенных в работе. Сбор анамнеза, осмотр, оценка гинекологического статуса, а также разработка и заполнение регистрационных карт пациентов, анализ и статистическая обработка полученных данных производились лично автором на всех этапах диссертационного исследования. Участие автора в сборе первичного материала составляет более 90%, обобщении, анализе и внедрении в практику результатов работы — 100%. Все научные положения и выводы получены автором лично.
Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения ЭКО Многопрофильной клиники «АВА-Казань-СКАНДИНАВИЯ» и Казанский филиал ООО «АВА-ПЕТЕР» (генеральный директор, руководитель сети клиник Сабирова Ф.М.).
Положения диссертации используются в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии им. В.С. Груздева ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» (зав. кафедрой — проф. И.Ф. Фаткуллин).
По материалам диссертации опубликовано 5 работ, 3 из которых - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Методология и методы исследования
Исследование проведено в период 2016-2020 гг. на кафедре акушерства и гинекологии им. В.С. Груздева (зав. каф. проф. И.Ф. Фаткуллин) Казанского государственного медицинского университета, на клинической базе Многопрофильной клиники АО «АВА-КАЗАНЬ» и Казанском филиале ООО «АВА-ПЕТЕР». Исследование проводилось с разрешения администрации данного ЛПУ и при условии получения информированного согласия самих пациенток.
Исследование было проспективным когортным рандомизированным контролируемым, носило сравнительный характер и было организовано в несколько этапов.

Поскольку при включении в исследование пациенток представлялось весьма важным исключить влияние неоднородности групп исследования на эффективность комплексной или традиционной терапии ХрЭ, было проведено тщательное изучение медико-социальных характеристик женщин в группах исследования и их сравнительный анализ.
В соответствии с поставленными задачами использованы следующие методы исследования.
1. Клинико-патогенетические − проведено обследование 110 пациенток с неудачами программ ЭКО в стационарных условиях. Комплекс обследования включал сбор анамнеза, гинекологический осмотр. Всем пациенткам проводились параклинические методы обследования − общий анализ крови и мочи, биохимические исследования крови (уровень общего белка, АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, мочевины, общего билирубина, холестерина, креатинина), инструментальные исследования (ультразвуковое исследование органов малого таза на 5-7дмц и 19-21дмц). Диагноз хронического эндометрита устанавливали по результатам пайпель-биопсии эндометрия с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием в период «активного окна имплантации» во II фазу менструального цикла (на 5-6 день после овуляции).
2. Биопсия эндометрия выполнялась атравматичным наконечником «Pampipella» на 5-6 день после овуляции (при длительности менструального цикла 28 дней - на 19-21 день). Проводилось рутинное морфологическое исследование эндометрия (ЦМИ «Арчак», директор – к.м.н., Р.А Дзамуков). При секреторной трансформации эндометрия оценивалось извитость желез, количество желез, наличие в просвете секрета, также выявлялось присутствие пиноподий и их степень зрелости, определяли количество спиральных артерий, степень фиброза и его локацию, выявляли методом иммуногистохимии наличие эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в железах и строме, а также контаминацию эндометрия вирусами (вирусом простого герпеса (ВПГ), вирусом папилломы человека (ВПЧ), цитомегаловирусом (ЦМВ), вирусом Эпштейна-Барра, энтеровирусом, аденовирусом). Образцы ткани фиксировали в нейтральном забуференном формалине, обезвоживали и заливали в парафин по стандартной гистологической методике. Из парафиновых блоков готовили микротомные срезы толщиной 5-7 мкм. Окраску срезов выполняли гематоксилином и эозином, по Ван-Гизон и с применением моноклональных антител. Использовали моноклональные или поликлональные антитела, предназначенные для работы с парафиновыми срезами. Для визуализации антигенреактивных клеток применяли тест-систему «UltraVision Quanto Detection Sistem» (Thermo Fisher Scientific, UK).
3. Микробиологическое (культуральное) исследование аспирата полости матки с определением чувствительности к антибактериальным препаратам проводилось на 5-6 день после овуляции (на 19-21 день менструального цикла, при продолжительности 28 дней). Исследование осуществлялось на аналитической системе автоматизации микробиологического посева Previ Isola, bioMerieux (Франция); системе идентификации микроорганизмов методом масс-спектрометрии VITEK MS, bioMerieux (Франция); автоматизированной системе для окрашивания по Граму Previ Color Gram, bioMerieux (Франция); бактериологическом автоматическом анализаторе VITEK XL, bioMerieux (Франция).
Методы лечения.
Традиционное лечение хронического эндометрита, использованное в группе сравнения, включало антибактериальную терапию - джозамицин 100мг каждые 12 часов в течение 14 дней + метронидазол 500мг дважды в день в течение 14 дней и коррекцию воспалительного процесса– инозин пранобекс 500мг два раза в сутки в течение 3 недель, циклическую гормональную терапию по схеме: с 8 по 25 день менструального цикла назначали 17-β эстрадиол в виде геля трансдермально в дозе 2 гр в сутки, с 14 по 25 день - дидрогестерон в дозе 20 мг в сутки.
Комплексное лечение, проводимое в дополнение к традиционной терапии, примененное в основной группе, включало следующие компоненты: аспирацию измененного эндометрия (на 26-27 день менструального цикла) c целью минимизации травмирующего фактора и обнажения базальной пластины, введение внутриматочно высокоочищенной натриевой соли гиалуроновой кислоты с карбоксиметилцеллюлозой в виде геля для профилактики фиброза в комбинации с внутривенным применением гидролизатом плаценты человека в течение 3 недель и двухфазной гормонотерапией (17-β эстрадиол в виде геля трансдермально + дидрогестерон).
4. Ультразвуковое исследование матки и эндометрия выполнялось на 5-7-й и 19- 21-й дни менструального цикла с помощью аппарата «VOLUSON 730» (Австрия) с частотой для трансабдоминального датчика 3,5 МГц и трансвагинального – 5 МГц в режиме «real-time processing».

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Курсовые Статьи Диплом Рязань

Заключение

Демографическая ситуация в России на данный период характеризуется сокращением населения, низкими показателями рождаемости. Росстат предсказывает ежегодную убыль населения в период 2010-2030 гг. приблизительно в размере 485 тыс. чел. (Крикунова Е.А и др., 2019).
В сложившейся ситуации высокую медико-социальную значимость, приобретают проблемы охраны репродуктивного здоровья. Оно является важнейшей частью популяционного здоровья и качественной характеристикой воспроизводства населения. При этом среди наиболее существенных факторов снижения рождаемости многие специалисты рассматривают ухудшение репродуктивного здоровья населения и распространение бесплодия. В этой связи решение проблемы бесплодного брака рассматривается как один из важнейших приоритетов и реальных резервов снижения остроты демографического кризиса в нашей стране.
Эффективным решением проблемы женского бесплодия в значительной части случаев является ЭКО. Однако, попытки экстракорпорального оплодотворения далеко не всегда заканчиваются наступлением беременности, в связи с чем одной из актуальных проблем современной репродуктологии является поиск причин неудач имплантации. Одной их таких причин может быть хронический эндометрит. Данные о влиянии хронического эндометрита на эффективность ЭКО противоречивы. Имеются сообщения о возможности наступления и успешного вынашивания беременности при морфологически подтвержденном ХЭ без лечения. Другие авторы сообщают о значительном снижении частоты имплантации в циклах ЭКО при этой патологии и повышении эффективности ЭКО после проведения курса эмпирической антибактериальной терапии. Тем не менее, к настоящему времени отсутствует общепринятый лечебно-диагностический алгоритм пациенток с хроническим эндометритом и неудачами ЭКО в анамнезе, позволяющий достоверно повысить шансы на имплантацию. Это и послужило обоснованием к проведению данного исследования.
Целью исследования было осуществление разработки комплексного алгоритма, включающего эффективное решение при обследовании и последующем лечении хронических форм эндометрита, включая пациенток с неудачным выполнением программ ЭКО и оценка его эффективности.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
1. Дать медико-социальную характеристику пациенток с неудачами программ экстакорпорального оплодотворения на фоне хронического эндометрита.
2. Изучить морфофункциональные особенности эндометрия у пациенток с неудачами ЭКО на фоне хронического эндометрита.
3. Оценить возможности комбинированной терапии хронического эндометрита после неудач ЭКО с использованием методики аспирации патологического эндометрия, интраоперационного введения высокоочищенной натриевой соли гиалуроновой кислоты с карбоксиметилцеллюлозой в виде геля внутривенного введения гидролизата плаценты человека.
4. Разработать и обосновать алгоритм обследования и лечения хронического эндометрита у пациенток с неудачами программ ЭКО.
Решение поставленных задач осуществлялось в процессе проспективного когортного рандомизированного контролируемого сравнительного исследования, выполненного в условиях кафедры акушерства и гинекологии на базе Казанского государственного медицинского университета. В ходе исследования были использованы имеющиеся клинические возможности Многопрофильной клиники «АВА-КАЗАНЬ-Скандинавия» и Казанского филиала ООО «АВА-ПЕТЕР».
В соответствии с критериями включения и исключения для участия в исследовании были отобраны 110 пациенток, которые были разделены на 2 группы:
 группа А (экспериментальная) – состояла из 75 пациенток, которые дали согласие на разработанную схему лечения;
 группа Б (группа сравнения) – включала 35 пациенток, которые предпочли общепринятый подход к диагностике и лечению хронического эндометрита.
Для достижения поставленных задач были использованы следующие методы исследования:
1. Клинико-патогенетические − проведено обследование 110 пациенток с неудачами программ ЭКО в амбулаторных условиях. Комплекс обследования включал сбор анамнеза, гинекологический осмотр. В рамках исследования, к пациенткам применялись параклинические методики обследования, такие как: общие анализы мочи и крови. Также, в соответствии с показаниями, были проведены: биохимические исследования крови и требуемые инструментальные исследования. Диагноз хронического эндометрита устанавливали по результатам пайпель-биопсии эндометрия с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием в период «активного окна имплантации» во II фазу менструального цикла (на 5-6 день после овуляции).
2. Биопсию эндометрия выполнялась атравматичным наконечником «Pampipella» на 5-6 день после овуляции (при длительности менструального цикла 28 дней - на 19-21 день). Проводилось рутинное морфологическое исследование эндометрия. При секреторной трансформации эндометрия, оценивалось извитость желез, их количество, наличие в просвете секрета. Также выявлялось присутствие пиноподий и их степень зрелости. Кроме того, было определено количество спиральных артерий, уровень фиброза, а также его положение. Наличие эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в железах и строме определяли способом иммуногистохимии. Выполнялось определение контаминации эндометрия вирусом простого герпеса, а также, вирусом Эпштейна-Барра, вирусом папилломы человека (ВПЧ), цитомегаловирусом (ЦМВ), энтеровирусом и аденовирусом. Все образцы ткани фиксировали в нейтральном забуференном формалине, затем производилось обезвоживание и помещение в парафин, в соответствии со стандартной гистологической методики. Парафиновые блоки, в дальнейшем, составили основу для подготовки микротомных срезов размером 5-7 мкм. Окрас полученных срезов производился гематоксилином и эозином, по методологии Ван-Гизон и с использованием моноклональных антител. Визуализация антигенреактивных клеток осуществлялась с использованием тест-системы «UltraVision Quanto Detection Sistem» (Thermo Fisher Scientific, UK).
3. Микробиологическое (культуральное) исследование аспирата полости матки с определением чувствительности к антибактериальным препаратам проводилось на 5-6 день после овуляции (на 19-21 день менструального цикла, при продолжительности 28 дней). Исследование осуществлялось на аналитической системе автоматизации микробиологического посева Previ Isola, bioMerieux (Франция); системе идентификации микроорганизмов методом масс-спектрометрии VITEK MS, bioMerieux (Франция); автоматизированной системе для окрашивания по Граму Previ Color Gram, bioMerieux (Франция); бактериологическом автоматическом анализаторе VITEK XL, bioMerieux (Франция).

1. Необходимое исследование с применением ультразвуковых средств осуществлялось дважды в период с 5 по 7 день и с 19 по 21 день менструального цикла. В качестве инструмента использовался «VOLUSON 730» (Австрия), при этом частота трансабдоминального датчика составляла 3,5 МГц. Частота трансвагинального датчика 5 МГц в основном режиме «real-time processing».
2. Сбор статистических сведений выполнялся с применением вариационных статистических методов с элементами корреляционного анализа.
Поскольку при включении в исследование пациенток представлялось весьма важным исключить влияние неоднородности групп исследования на эффективность комплексной или традиционной терапии ХрЭ, было проведено тщательное изучение медико-социальных характеристик женщин в группах исследования и их сравнительный анализ.
В результате было установлено, что возраст женщин в обеих группах соответствовал критериям включения, и в среднем составил 38,57(2,11) лет в группе А и 38,44(2,16) лет в группе Б (р=0,08). При изучении места жительства женщин было выявлено, что большинство из них жили в городе, причем, как в основной группе, так и в группе сравнения (81,33% и 77,14% соответственно, р=0,08). В обеих группах исследования статистически значимо большинство (примерно 2/3) составили некурящие женщины. Длительность курения варьировала от 1 до 11 лет и в среднем не различалась между группами (6,64(0,78) и 7,02(0,92) лет соответственно, р=0,07). Количество сигарет, выкуриваемых в день, находилось в пределах от одного до восьми, что также в среднем было сопоставимо (3,57(0,11) и 3,49(0,15) соответственно, р=0,07). При анализе семейного положения пациенток было установлено, что количество браков у женщин обеих групп не превышало двух. При этом как в экспериментальной, так и в группе сравнения, среди замужних достоверно преобладали женщины, состоявшие в первом браке (р<0,05). При сопоставлении данных о семейном положении, полученных в разных группах исследования, статистически значимые различия выявлены не были.
При изучении особенностей гинекологического анамнеза пациенток в группах исследования было установлено, что у подавляющего большинства отмечались невоспалительные заболевания влагалища и шейки матки (98,67% в группе А и 100,00% в группе В, р>0,05), а также в 100,0% случаев – урогенитальные инфекции.
При сопоставлении данных менструального анамнеза женщин в группах исследования значимые различия также не были выявлены средний возраст наступления менархе и длительность менструального цикла в экспериментальной и группе сравнения были сопоставимы. При сравнительном анализе частоты выявления олиго- и дисменореи в группах исследования данные между группами также не имели значимых различий (30,67% и 28,57% частота выявления олигоменореи, р=0,09; 42,67% и 40,0% частота выявления дисменореи, р=0,10). При изучении особенностей контрацептивного анамнеза женщин, принявших участие в исследовании, было отмечено, что в качестве основного метода контрацепции они применяли примерно с равной частотой комбинированные оральные контрацептивы (КОК), внутриматочную спираль, а также прерванный половой акт и «календарный метод».
При анализе репродуктивного анамнеза женщин в группах исследования, было установлено, что физиологические роды были в анамнезе менее чем у пятой части женщин (18,67% в группе А и 17,14% в группе Б, р=0,10), тогда как аборты – практически у половины (45,33% в группе А и 42,86% в группе Б, р=0,09). Стоит отметить, что у большинства женщин в обеих группах были выявлены потери беременности в анамнезе, в число которых, помимо артифициальных абортов, вошли: не прогрессирующая беременность; самопроизвольные выкидыши; факторы, непосредственно связанные со случаями более чем одного выскабливаниями полости матки. Следовательно, в нашем исследовании, впервые выявлено, что у подавляющего большинства пациенток в анамнезе имелись потенциальные детерминанты развития ХрЭ, обусловившего сбой репродуктивной функции и неудачных случаев ЭКО. При этом, между группами по данным репродуктивного анамнеза, подтверждённые различия выявлены не были.
При сравнительном анализе микрофлоры эндометрия перед проведением ЭКО было отмечено, что у большинства женщин в обеих группах выявлялись вирусы – в моноварианте, либо в комбинациях, причем лидировал среди них энтеровирус. Также установлено, что у большинства женщин в обеих группах выявлялись: Enterococcus faecalis, Staphyloccocus aureus, Streptococcus agalactiae, Klebsiella pneumonia, U. Urealiticum, M. Hominis, M.genitalium, Chl.Trachomatis, Candida albicans. Следует отметить, что достоверных межгрупповых различий в частоте определения в эндометрии различных вирусов, а также их комбинаций выявлено не было (за исключением частоты выявления некоторых комбинаций, которые были представлены в каждой группе в единичных вариантах).
Таким образом, сравнительный анализ общеклинической и медико-социальной характеристик пациенток в группах исследования выявил, что группы были сопоставимы по всем изучаемым параметрам.
Анализ исходного состояния женщин с ХрЭ и неудачами ЭКО в анамнезе позволил установить, что у большинства из них ультразвуковые параметры матки соответствовали норме. Ведущими визуальными изменениями эндометрия были «неоднородность» эндометрия (у 80,95% женщин в группе А и 85,00% - в группе Б, р=0,09) и усиление сосудистого рисунка (54,76% случаев в группе А и 50,00% случаев в группе Б, р=0,09).
Кроме того, у большинства женщин в обеих группах эндометрий соответствовал второй фазе менструального цикла (81,33% женщин экспериментальной группы и 85,71% женщин группы сравнения, р=0,08), практически у всех пациенток отмечался фиброз стромы, фиброз желез, а также склероз спиральных артерий. Кроме того, было отмечено, что зоны фиброза – арецептивны. У 2/3 пациенток были выявлены признаки очаговой железистой гиперплазии. Практически у четверти обследованных женщин был выявлен отек стромы (22,67% в группе А и 25,71% случаев в группе Б, р=0,08), кровоизлияния в строме (24,00% и 25,71% случаев соответственно, р=0,11).
Примерно у половины пациенток были выявлены участки, на которых пиноподии отсутствовали (49,33% в группе А и 48,57% в группе Б, р=0,12), и лишь в 50% случаев в день предполагаемого окна имплантации пиноподии были развитыми. Кроме того, у подавляющего большинства женщин отмечался их мозаицизм.
У трети пациенток был выявлен дефицит рецепторов к эстрогенам в эпителии, а в 42-43% случаев – в строме. Дефицит прогестероновых рецепторов в эпителии в группах исследования был выявлен в 16% случаев, а в строме – у 13-14% женщин.
При этом степени тиреотропного, антимюллерова, и гонадотропных, гормонов, пролактина, свободного тироксина в крови у женщин обеих групп находились в пределах референсных значений.
Поскольку подтверждённых межгрупповых различий ни по одному из анализируемых параметров выявлено не было, это позволяет исключить влияние фактора исходной клинической неоднородности групп исследования на полученные в дальнейшем результаты.
После проведенной терапии в обеих группах было выявлено достоверное увеличение толщины эндометрия, а также ширины и передне-заднего размера матки. Так, М-эхо до лечения составило 5,69мм (0,88) в экспериментальной группе и 5,72мм (0,91) в группе сравнения, а после лечения 8,32мм (1,04) (р=0,03) и 8,11мм(1,08) соответственно.
Анализ результатов повторной гистологической оценки эндометрия у пациенток экспериментальной группы после лечения выявил, что в обеих группах увеличилась доля женщин с нормальной картиной эндометрия. Однако, доля пациенток с нормальными результатами гистероскопии была статистически значимо больше в экспериментальной группе.
При изучении морфологической картины эндометрия после завершения лечения ХрЭ в экспериментальной группе было установлено достоверное возрастание доли пациенток, эндометрий которых соответствовал второй фазе менструального цикла - 81,33% до 100,00% (р=0,04). Кроме того, было выявлено сокращение доли пациенток с фиброзом желез, склерозом спиральных артерий, очаговой гиперплазией. После проведенного курса лечения в экспериментальной группе перестали выявляться случаи выраженного и грубого диффузно-очагового фиброза желез, тогда как в группе сравнения они по-прежнему регистрировались. Кроме того, после проведенного лечения в экспериментально группе достоверно реже, чем в группе сравнения, выявлялся отек стромы (за счет случаев очагового отека), а также мононуклеарная инфильтрация стромы (причем как диффузная, так и очаговая). В то же время, достоверных различий по частоте выявления кровоизлияний в строму между группами выявлено не было.
Сравнительный анализ результатов повторного исследования состояния пиноподий после завершения курса терапии ХрЭ также выявил существенные различия между группами. Так, в экспериментальной группе статистически значимо реже, чем в группе сравнения, выявлялись пациентки с регрессирующими пиноподиями, а также с участками без таковых. Кроме того, в экспериментальной группе в результате лечения достоверно реже регистрировались явления мозаицизма.
Сопоставление результатов повторного иммуногистохимического исследования биоптатов эндометрия у пациенток в группах исследования позволило выявить различия экспрессии рецепторов стероидных гормонов в эпителиальных клетках и строме. В экспериментальной группе была достоверно больше, чем в группе сравнения, доля женщин с нормальной экспрессией ER - как в эпителии, так и в строме, а также значимо меньше доля пациенток с выраженным дефицитом ER в строме. Кроме того, в экспериментальной группе была достоверно больше доля женщин с нормальной экспрессией PR в строме.
При сопоставлении исходов проведенного лечения пациенток в группах исследования было установлено, что частота наступления как биохимической, так и клинической беременности в экспериментальной группе была достоверно больше, чем в группе сравнения (57,33% и 25,71% соответственно по биохимической беременности, р=0,004; 54,67% и 20,00% по клинической беременности соответственно. р=0,004). При этом большинство случаев наступившей клинической беременности в экспериментальной группе закончились срочными родами (70,74%). Следовательно, алгоритм диагностики и лечения хронического эндометрита, использованный в экспериментальной группе, был значимо более эффективным по сравнению с общепринятым подходом.
Полученные данные об эффективности использованного комплексного подхода к обследованию и лечению пациенток с неудачами программ ЭКО на фоне хронического эндометрита позволили создать лечебно-диагностический алгоритм, рассчитанный на применение в течение 2 менструальных циклов.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что наиболее эффективным разработанный алгоритм будет у женщин не старше 35 лет, не курящих, без гинекологических заболеваний и вмешательств в анамнезе, с неотягощенным акушерским анамнезом, с преобладанием развивающихся или развитых пиноподий нормальной формы и размера, а также с нормальной )или избыточной) экспрессией эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в строме и эпителии.
Таким образом, цель исследования достигнута, задачи решены.

Литература

1. Агаджанова, Л.М. Эндометриальные пиноподии как маркер имплантации человека / Л.М.Агаджанова // Проблемы репродукции. -2010.- №3.- С.6-11.
2. Адамян, Л.В. Роль Современной гормонмодулирующей терапии в комплексном лечении генитального эндометриоза / Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева // Проблемы репродукции. – 2011. – № 6. – С. 66-77.
3. Антушева Т. И. Некоторые особенности влияния ультразвука на микроорганизмы / Т.И. Антушева // «Живые и биокосные системы». – 2013 – №4. – С. 20-22
4. Бабиченко, И.И. Рецепторы к эстрогенам и прогестерону в эндометрии женщин при бесплодии / И.И.Бабиченко //Вестник РУДН.- 2010.- №2.- С.48-52.
5. Башмакова, Н.В. Современные вспомогательные репродуктивные технологии и программирование здоровья ребенка и взрослого человека / Н.В.Башмакова, П.Б.Цывьян// Акушерство и гинекология. – 2015. - № 10. – С. 35 – 40.
6. Брагина, Е.Е. Морфологические маркёры рецептивности эндометрия / Е.Е.Брагина // Проблемы репродукции.- 2013.- № 4.- С. 17-24.
7. Бурменская, О. В. Молекулярно-генетические маркеры иммунного ответа при воспалительных заболеваниях органов женской репродуктивной системы: дис. … д-ра. биолог. наук: 03.03.03 / О.В. Бурменская. – М., 2014. - 249 с.
8. Бурменская, О.В. Поиск маркеров персонального «окна имплантации» у женщин в программе экстракорпорального оплодотворения с помощью определения транскрипционного профиля генов / О.В.Бурменская, В.К.Боженко, В.Ю.Смольникова // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 5. – С. 72-80.
9. Вартанян, Э. В. Преодоление повторных неудач ВРТ: автореф. дис. … д-ра мед. наук / Э.В.Вартанян. - М., 2012. - 34 с.
10. Влияние кавитированного низкочастотным ультразвуком раствора хлоргексидина на количественный и видовой состав актофлоры влагалища / Е.С. Ворошилина, Е.Э. Плотко, Л.В. Хаютин, Д.Л. Зорников // Вестник уральской медицинской академической науки. – 2016. – №4. – С. 11-14
11. Волкова, Е. Ю. Прегравидарная подготовка женщин с нарушением репродуктивной функции и "тонким" эндометрием: дис. …канд. мед. наук: 14.01.01 / Е.Ю. Волкова. – М., 2014. - 144 с.
12. Волкова, Е. Ю. Роль маточной гемодинамики в оценке рецептивности эндометрия / Е.Ю.Волкова, И.Е. Корнеева, Е.С. Силантьева // Проблемы репродукции.- 2012. - № 2. - С. 57-62.
13. Гинекология: Учебник. / В.Е. Радзинский, А.М. Фукс. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014 - 1000 c.
14. Глобальная стратегия охраны здоровья женщин, детей и подростков (2016-2030 гг.) [Электронный ресурс] // www.who.int
15. Гомболевская, Н. А. Оценка экспрессии мРНК генов цитокинов в эндометрии при хроническом эндометрите / Н.А. Гомболевская, О.В. Бурменская, Т.А. Демура, Л.А. Марченко, Е.А. Коган, Д.Ю. Трофимов, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 11. - С. 35-40.
16. Демидов, В. Н. Эхографические критерии хронического эндометрита / В.Н. Демидов, Б.С. Демидов, Л.А. Марченко // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. – 1993. - № 4. С. 21-17.
17. Демидова, Е.М. Привычный выкидыш. (Патогенез, акушерская тактика): дис. . д-ра мед. наук / Е.М. Демидова. - М., 1993. - 225с.
18. Довлетханова, Э. Р. Воспалительные заболевания органов малого таза (роль ИППП в развитии ВЗОМТ) / Э.Р. Довлетханова // Медицинский совет. – 2013. – N 8. – С.62.
19. Дюжева, Е. В. Иммуногистохимическое исследование эндометрия в программах ВРТ / Е.В. Дюжева, Е.А. Калинина, Л.Н. Кузьмичев, Е.А. Коган // Вестник. РУДН. Серия "Медицина". - 2009. - № 6. - С. 98-104.
20. Дюжева, Е.В. Гормональная подготовка эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО в анамнезе: дис. … канд. мед.наук / Е.В.Дюжева.- М., 2010.- 235 с.
21. Ермоленко, К.С. Современное состояние проблемы реализации фертильной функции у женщин позднего репродуктивного возраста / К.С.Ермоленко, В.Е.Радзинский, С.И.Рапопорт // Клиническая медицина.- 2016.-№ 1.- С.10-15.
22. Заболевания шейки матки и генитальные инфекции / В.Н. Прилепская, П.Р. Абакарова, Г.Р. Байрамова и др. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016;
23. Зароченцева, Н. В. Хронический эндометрит: этиология, клиника, диагностика, лечение / Н.В. Зароченцева, А.К. Аршакян, Н.С. Меньшикова, Ю.П. Титченко // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2013. - № 5. - С. 21.
24. Иммуногистохимическая характеристика рецептивности эндометрия в циклах ЭКО / Д.А. Ниаури, А.М. Гзгзян, И.М. Кветной и др. // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 9 - С. 44-50.
25. Карева, Е.Н. Эстрогены и головной мозг / Е.Н.Карева, О.М.Олейникова, В.О.Панов //Вестник РАМН.- 2012.- № 2.- С.48-59.
26. Калинченко, С. Ю. Подготовка к беременности женщин с гипоплазией эндометрия. / С.Ю. Калиниченко // Женская консультация. – 2016. – №01. – С. 12-13.
27. Клименко, М. П. Рецепция половых стероидных гормонов как критерий прогноза и повышения эффективности экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов: автореф. дис. канд мед. наук: 14.01.01/ Клименко Мария Петровна - М., 2012.- 24 с.
28. Кобаидзе, Е.Г. Проблемные вопросы диагностики хронического эндометрита / Е.Г. Кобаидзе, М.М. Падруль // Здоровье семьи - 21 век. - 2014. - № 3. - C. 53-65.
29. Коган, Е.А. Молекулярные и морфологические аспекты нарушения рецептивности при хроническом эндометрите / Е.А.Коган //Архив заболевания. – 2012.- № 3.- С.15-17.
30. Коган, Е.А. Морфологические и молекулярно-биологические особенности эндометрия в период «окна имплантации» у пациенток с бесплодием, сочетающимся с наружно-генитальным эндометриозом 1-2 стадии / Е.А.Коган, А.В.Колотовкина, Н.М.Файзуллина, Е.А.Калинина // Акушерство и гинекология. -2013.- № 9.- С. 35-40.
31. Козырева, Е.В. Хронический эндрметрит в аспекте бесплодия и невынашивания беременности / Е.В. Козырева, Л.Ю. Давидян, В.В.Кометова // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2017. - № 2. - С. 56.
32. Кондриков, Н. И. Патология матки. Иллюстрированное руководство / Н.И. Кондриков. – М.: Практическая медицина, 2008. - 334 с.
33. Крылова, Ю.М. Рецептивность эндометрия: молекулярные механизмы регуляции имплантации / Ю.М.Крылова, И.М.Квитной, Э.К.Айламазян // Журнал акушерства и женских болезней. – 2013. – № 2. – С. 63-74.
34. Кулавский, В.А. Современный взгляд на лечение хроничекого эндометрита / В.А.Кулавский, Ю.Д.Мехдиева, Е.В.Кулавский, А.Л.Фролов // Медицинский вестник Башкортостана. – 2015.- N 4. - C.96.
35. Кузнецова, И. В. Проблема тонкого эндометрия и возможные пути ее решения. Эффективная фармакотерапия. / И.В. Кузнецова, Н.С. Землина, Т.Н. Рашидов, М.А. Коваленко // Акушерство и гинекология. – 2015. – №1 (5). – C. 42-49.
36. Кузнецова, И.В. Хронический эндометрит как исход инфекционного воспалительного заболевания матки / И.В. Кузнецова, Н.С. Землина, Т.Н. Рашидов // Гинекология. — 2016. — Т. 18, No2. — С. 44-50.
37. Кузьмичев, JI.H. Принципы комплексной оценки подготовки эндометрия у пациенток программ вспомогательных репродуктивных технологий / Л.Н.Кузьмичев, В.Ю.Смольникова, Е.А.Калинина // Акушерство и гинекология.- 2010.- № 5.- С.32-36.
38. Келлэт, Е.П. Роль эндометрия в неудачах реализации репродуктивной функции / Е.П.Келлэт, А.В.Шуршалина // Проблемы репродукции.- 2010.- № 2.- С.16-20.
39. Лебедев, В.А. Современные принципы терапии больных с хроническим эндометритом / В.А. Лебедев, В.М. Пашков, И.А. Клиндухов // Трудный пациент. – 2012. – № 5. – C. 30–38.
40. Левиашвили, М.М. Оценка рецептивности эндометрия у пациенток с безуспешными программами экстракорпорального оплодотворения в анамнезе / М.М. Левиашвили, Т.А., Демура, Н.Г. Мишиева, Н.М. Файзуллина, Т.А. Назаренко, Е.А. Коган // Акушерство и гинекология. – 2012. - № 4. - С. 65-69.
41. Лихачева, В.В. Современные представления о патогенезе хронического эндометрита / В.В.Лихачева, В.Н.Зорина, Я.Н.Третьякова, Л.Г.Баженова, Т.В.Третьякова, Л.В.Ренге // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2017. - №4 – С.25.
42. Мальцева, Л.И. Хронический эндометрит – смена привычных представлений / Мальцева Л.И., Шарипова Р.И., Железова М.Е. Практическая медицина - 2018. – Т. 16, No 6. – С. 99-105
43. Мальцева, Л.И. Хронический эндометрит и тазовая боль / Л.И. Мальцева. Г.Р. Смолина, Е.Ю. Юпатов // Акушерство. Гинекология. Репродукция. — 2012. — No3. — С. 23-27.
44. Манухин, И.Б. Перспективы использования комплексной оценки клинико-морфологических данных в диагностике и предгравидарной подготовке пациенток с хроническим эндометритом / И.Б. Манухин, Л.В. Акуленко, Т.К. Мачарашвили, Э.О. Ибрагимова // Лечащий врач. – 2015. - № 5. С. 72-76.
45. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем Х пересмотра / Пер. с англ. - Женева, 1995. - Т. 1, ч. 2. - С.29.
46. Межевитинова, Е.А. Трансдермальные эстрогены у женщин репродуктивного возраста (в помощь практикующему врачу) / Е.А.Межевитинова // Гинекология.- 2016. - №18.- С. 101–103. 330.
47. Неразвивающаяся беременность: Методические рекомендации МАРС (Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины) / Авт.-сост. В.Е. Радзинский и др. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2015. - 48 с.
48. Овчарук, Э.А. Хронический аутоиммунный эндометрит как одна из главных причин нарушения репродуктивной функции / Э.А. Овчарук // Вестник новых медицинских технологий: электронный журнал. — 2013. — No1. — С. 224-225.
49. ООО «Пропионикс» [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://propionix.ru/mikrobiom-cheloveka;
50. Российская Ассоциация Репродукции Человека (РАРЧ). Регистр ВРТ. Отчет за 2015 год. CПб.; 2017. Available at: http://rahr.ru/d_registr_otchet/RegistrVRT_2015.pdf
51. Охтырская Т. А. Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения у пациенток с риском развития тромбофилии: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.01 / Охтырская Татьяна Анатольевна. – М, - 2011. - 25 С.
52. Петров, Ю.А. Хронический эндометрит в репродуктивном возрасте: этиология, патогенез, диагностика, лечение и профилактика: автореф. дис. …док. мед. наук: 14.01.01 / Петров Юрий Алексеевич - Москва, 2012 – 47с.
53. Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности и хроническим эндометритом: учебное пособие / В.И. Краснопольский, Л.С. Логутова, Н.В. Зароченцева и др. - Москва, 2014. – 29 с.
54. Прегравидарная подготовка: клинический протокол / под ред. В.Е. Радзинского.— М.: Status Praesens, 2016. — 80 с.
55. Привычное невынашивание беременности. Акушерство: Национальное руководство / Э.К. Айламазян, В.И. Кулаков, В.Е. Радзинский, Г.М.Савельева – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2007 – 1200 с.
56. Подолян, О.Ф. Оценка отдаленных результатов внутриматочного применения кавитированных низкочастотным ультразвуком растворов антисептиков в лечении легких форм послеродового эндометрита / О.Ф. Подолян, М.В. Царегородцева // Практическая медицина. – 2016. - №6. – С. 10-14
57. Ранние сроки беременности / под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадовой - 2-е изд., испр. и доп. – М.: Status Praesens, 2009. - 480 с.
58. Радзинский, В.Е. Эндометрий в огне. Острое и хроническое воспаление эндометрия: от новых взглядов к новым стратегиям // В.Е. Радзинский, Ордиянц, Т.А. Добрецова // Status Praesens. – 2016. – N 3 – с.126
59. Рассохин, А.В. Тканевая плацентарная терапия / А.В. Рассохин. – СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2014. – 208 с.
60. Рудакова, Е. Б. Диагностика внутриматочной патологии при подготовке к экстракорпоральному оплодотворению / Е.Б. Рудакова, П.В. Давыдов, В.В. Давыдов // Лечащий врач. - 2015. - №1.
61. Рудакова, Е. Б. Хронический эндометрит в аспекте результативности программ экстракорпорального оплодотворения / Е.Б. Рудакова, О.А. Лобода, // Лечащий врач.- 2012. - №11.
62. Сидорова, И.С. Патогенез и патогенетически обоснованная терапия хронического эндометрита (клиническая лекция) / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, А.Л. Унанян // Акушерство, гинекология и репродукция. – 2010. – № 3. – C. 21–24.
63. Сизякина, Л.П. Место иммунокорригирующей терапии в лечении хронического рецидивирующего эндометрита / Л.П. Сизякина, Н.Г.Алубаева Н.Г. // Лечащий врач. - 2010. - №11. - С.103-105.
64. Сметник, В.П. Современная антибактериальная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин / В.П. Сметник, Л.А. Марченко // Лечащий врач. - 2005. - №2. – С.76.
65. Способ диагностики хронического эндометрита и характера воспаления / Е.А. Михнина, В.Н. Эллиниди, Н.М. Калинина, Н.И. Давыдов // Пат. № 2236013 РФ от 10.09.2004, МПК G01N33/53.
66. Стрижова Т.В. Повторные потери беременности: роль хронического эндометрита (патогенез и диагностика): автореф. дис. …канд. мед. наук: 14.01.01 / Стрижова Татьяна Владимировна. - . М., 2012. – 26 с.
67. Сухих, Г.Т. Хронический эндометрит: руководство / Г.Т. Сухих, А.В. Шуршалина ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 64 с. — (Библиотека врача-специалиста).
68. Таболова, В.К. Влияние хронического эндометрита на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий: морфофункциональные и молекулярно-генетические особенности / В.К.Таболова, И.Е.Корнеева // Акушерство и гинекология. – 2013 - №10. - Р. 17–22.
69. Таюкина, И.П. Морфофункциональное состояние эндометрия и экспрессия рецепторов стероидных гормонов у пациенток с бесплодием / И.П.Таюкина, Л.Р.Мустафина, О.А.Тихоновская, С.В.Логвинов // Сибирский медицинский журнал.- 2010. - № 4.- С. 110–112.
70. Унанян, А.Л. Хронический эндометрит: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение. Роль антифиброзирующей терапии. / А.Л. Унанян, Ю.М. Коссович // Лечащий врач. – 2012. – № 11. – C. 35–40.
71. Факторы роста как прогностические критерии наступления беременности в циклах ЭКО / Д.А. Ниаури, А.М. Гзгзян, И.Ю. Коган, и др. // Акушерство и гинекология. – 2014. - № 10. - С. 41-47
72. Хашукоева, А.З. Хронический эндометрит – проблема и решения / А.З. Хашукоева, Цомаева Е.А., Водяник Н.Д., Хлынова С.А. // Гинекология. Коллоквиум. – 2012. - № 3. – C. 34–38.
73. Чертовских, М. Н. Значение гистероскопии при подготовке эндометрия для реализации программ вспомогательных репродуктивных технологий / Чертовских М.Н. // Научно-практический медицинский журнал лечение и профилактика. – 2013. - № 2. - С. 59-64.
74. Шуршалина, А.В. Хронический эндометрит как причина нарушений репродуктивной функции / А.В.Шуршалина // Гинекология. – 2012. - №4 – С.16.
75. Шуршалина, А.В. Эффективность современных подходов в терапии эндометрита / А.В. Шуршалина // Consilium medicum. - 2013. -N 6.- С.40.
76. A randomized clinical trial of endometrial perfusion with granulocyte colony stimulating factor in in vitro fertilization cycles: impact on endometrial thickness and clinical pregnancy rates. / D.H. Barad, Y. Yu, V.A. Kushnir et al. // Fertil. Steril. – 2014. – Vol. 101. – P. 710–715
77. Anderson, B.L. Effect of trichomoniasis therapy on genital HIV viral burden among African women / B.L.Anderson, C.Firnhaber, T.Liu, A.Swarts, M.Siminya, J.Ingersol, A.M.Caliendo, S.Cu-Uvin // Sexually transmitted desiases. - 2012. – Vol.39. – P.638–642.
78. Autologous platelet-rich plasma promotes endometrial growth and improves pregnancy outcome during in vitro fertilization. / Y. Chang, J. Li, Y. Chen et al. // Int. J. Clin. Exp. Med. – 2015. – Vol. 8. – P. 1286–1290.
79. Bentin-Ley, U. Presence of uterine pinopodes at the embryo-endometrial interface during human implantation in vitro / U.Bentin-Ley, A.Sjögren, L.Nilsson // Hum.Reprod.- 2009.- Vol.14.- P.515-520.
80. Berbic, M. The role of Foxp3+ regulatory T-cells in endometriosis: a potential controlling mechanism for a complex, chronic immunological condition / M. Berbic, A.J.Hey-Cunningham, C.Ng, N.Tokushige, S.Ganewatta, R.Markham, P.Russell, I.S.Fraser. // Human reproduction. - 2010. – Vol. 25. - № 4. – P. 900-907.
81. Bevan, C.D. Effcacy and safety of azithromycin as monotherapy or combined with metronidazole compared with two standard multidrug regimens for the treatment of acute pelvic infammatory disease / C.D.Bevan, G.L.Ridgway, C.D.Rothermel // The journal of international medical research. – 2003. - Vol. 31. - Р. 45–54.
82. Bougjenah, R. Associations between Individual and combined polymorphisms of the TNF and VEGF genes and the embryo implantation rate in patients undergoing in vitro fertilization (IVF) programs / R. Boudjenah, D. Molina-Gomes, A. Torre, F. Boitrelle, S. Taieb, E. Dos Santos, R. Wainer, P. Mazancourt, J. Selva, F. Vialard // PLoS one. - 2014. - Vol. 9. - №9. - P. e108287.
83. Bourdiec, A. Embryo implantation: role of interleukin 1 family members / A. Bourdiec, A. Akoum // Medecine sciences. - 2014. - Vol. 30. - №6-7. - P. 644-650.
84. Check, J. H. The importance of sonographic endometrial parameters in influencing success following embryo transfer in the modern era and therapeutic options--part 1: the importance of late proliferative phase endometrial thickness / J. H. Check // Clinical and experimental obstetrics & gynecology. - 2011. - Vol. 38. - №3. - P. 197-200.
85. Chistyakova, G.N. Local Immunity Status and Apoptosis Reactions in Endometrium of Women with a History of Non-Developing Pregnancy / G.N. Chistyakova, I.I. Remizova, O.A.Melkozerova, D.V. Pogorelko, I.V. Dankov, A.V. Esareva // Annals of Clinical and Laboratory Research. – 2017. - Vol.5 - No.3 – P.198.
86. Cho, I. The human microbiome: at the interface of health and disease / I.Cho, M.J.Blaser // Nature reviews. Genetics. - 2012. - Vol. 13. - № 4. - P.260–270.
87. Ciccinelli, E. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy / E.Cicinelli, M. Matteo, R. Tinelli, A. Lepera, R. Alfonso, U. Indraccolo, S. Marrocchella, P. Greco, L. Resta // Human reproduction.- 2015. - Vol. 30. - №2. - P. 323-330.
88. Cicineli, Е. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment / E. Cicinelli, M. Matteo, R. Tinelli, V. Pinto, M. Marinaccio, U. Indraccolo, D. De Ziegler, L. Resta // Reproductive sciences. - 2014. - Vol. 21. - №5. - P. 640-647.
89. Cicineli, Е. Chronic endometritis: correlation among hysteroscopic, histologic, and bacteriologicfindings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies / E. Cicinelli, D. De Ziegler, R.Nicoletti, G.Colafiglio, N.Saliani, L.Resta, D.Rizzi, D.De Vito D. // Fertil. Steril. – 2008. – Vol.89 (3). – P. 677–684.
90. Cicineli, Е. Microbiological findings in endometrial specimen: our experience / E.Cicineli, A.Ballini, M.Marinaccio, A.Poliseno, M.F.Coscia, R.Monno, D.De Vito // Archives of gynecology and obstetrics. – 2012. – Vol. 285 - № 5. – P. 1325-1329.
91. Cicinelli, E. Poor Reliability of Vaginal and Endocervical Cultures for Evaluating Microbiology of Endometrial Cavity in Women with Chronic Endometritis / E. Cicinelli, D. De Ziegler, R.Nicoletti, R.Tinelli, N.Saliani, L.Resta, M.Bellavia, D.De Vito // Gynecologic and obstetric investigation. – 2009. – Vol. 68. - № 2. – P. 108–115. 119.
92. Colonization of the upper genital tract by vaginal bacterial species in nonpregnant women / C.M. Mitchell, A. Haick, E. Nkwopara et al. // Am J Obstet Gynecol. – 2015. – Vol. 212. – Р. 611–619.
93. Cronin J. Toll-Like Receptor 4 and MYD88-Dependent Signaling Mechanisms of the Innate Immune System Are Essential for the Response to Lipopolysaccharide by Epithelial and Stromal Cells of the Bovine Endometrium / J. Cronin, M.L.Turner, L.Goetze, C.E.bryant, I.M.Sheldom // Biology of reproduction. – 2012. – Vol. 86. - № 2ю - P.51.
94. Dewitt, J. Tubo-ovarian abscesses: is size associated with duration of hospitalization & complications? / J.Dewitt, A.Reining, J.E.Allsworth, J.F.Peipert // Obstetrics and gynecology international. – 2010. - Article ID 847041 - 5 p.
95. Di Pietro, C. Altered transcriptional regulation of cytokines, growth factors, and apoptotic proteins in the endometrium of infertile women with chronic endometritis / C. Di Pietro, E. Cicinelli, M. R. Guglielmino, M. Ragusa, M. Farina, M. A. Palumbo, A. Cianci // American journal of reproductive immunology. - 2013. - Vol. 69. - №5. - P. 509-517.
96. Di Spiezio, A. Chronic Endometritis/ A. Di Spiezio Sardo, G. Calagna, F. Palma, B. Zizolfi // Genital Infections and Infertility / et. Atef M.darwish, IntechOpen [Электронный ресурс]. – 2016. URL: https://www.intechopen.com/books/genital-infections-and-infertility/chronic-endometritis
97. Dimitriadis E. Local regulation of implantation at the human fetal-maternal interface / E. Dimitriadis, G. Nie, N. J. Hannan, P. Paiva, L. A. Salamonsen // The International journal of developmental biology. - 2010. - Vol. 54. - №2-3. - P. 313-322.
98. Eftekhar, M. Role of granulocyte colony-stimulating factor in human reproduction. / M. Eftekhar, E. Naghshineh, P. Khani // J Res Med Sci. – 2018. – Vol. 23. – P. 7.
99. Endometrial scratching in women with implantation failure after a first IVF/ICSI cycle; does it lead to a higher live birth rate? The SCRaTCH study: a randomized controlled trial (NTR 5342). / N. E. van Hoogenhuijze, H. L. Torrance, F. Mol et al. // BMC Womens Health. – 2017. – Vol. 17. – P. 47.
100. Еvidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. / I. Moreno, F.M. Codoñer, F. Vilella et al. //Am J Obstet Gynecol. – 2016. – Vol. 215, No. 6. – P. 684-703.
101. Fatemi, H. M. Implantation in assisted reproduction: a look at endometrial receptivity / H. M. Fatemi, B. Popovic-Todorovic // Reproductive biomedicine. - 2013. - Vol. 27. - №5. - P. 530-538.
102. Fernandez, H. Total adhesions treated by hysteroscopy: must we stop at two procedures? / H. Fernandez, S. Legendre, E.Faivre, X.deffieux, A.Nazac // Fertility and sterility. – 2012. – Vol. 98. - № 4. – P. 980–985.
103. Fertility Clinic, Rigshospitalet, University Hospital of Copenhagen, Copenhagen, Denmark. A randomized clinical trial to evaluate the effect of granulocytemacrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) in embryo culture medium for in vitro fertilization / S. Ziebe, A. Loft, B.B. Povlsen et al. / American Society for Reproductive Medicine. – Published by Elsevier Inc., 2013