Заказать работу


Тип работы:
Предмет:
Язык работы:


МОДЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОСЦИЛЛЯЦИЙ ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ ИОНОВ КАЛЬЦИЯ, ВОЗНИКАЮЩИХ В КЛЕТКАХ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Работа №51803
Тип работыДипломные работы, ВКР
Предметбиофизика
Объем работы54
Год сдачи2017
Стоимость4850 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено 30
Не подходит работа?

Узнай цену на написание

Введение 7
1. Обзор литературы 9
1.1 Иммунная система 9
1.2 Клеточная основа иммунитета 10
1.3 Межклеточные сигналы. Регуляция активности иммунных клеток 12
1.3.1 Фосфорилирование 12
1.3.2 Ионы кальция и клеточные сигналы 13
1.3.3 Протеинкиназа С и ее активация 15
1.3.4 Фосфолипаза С и ее активация 18
1.3.5 Инозитолтрифосфат (IP3) и ^-зависимый рецептор
(IP3R) 20
1.4 Экспериментальные данные, показывающие наличие
кальциевых осцилляций в клетках иммунной системы 21
2. Математическая модель 24
2.1 Схема сигнальной системы, управляющей реакциями
иммунных клеток 24
2.2 Модуль сигнальной системы иммунных клеток, формирующий
кальциевые импульсы 27
2.3 Введение поправки для проводимости Ш3-зависимого канала . 28
2.4 Введение поправки для тока, регулируемого уменьшением
концентрации кальция в эндоплазматическом ретикулуме .... 31
2.5 Моделирование изменения концентрации кальция в
эндоплазматическом ретикулуме и в цитоплазме 32
3. Анализ математической модели 38
3.1 Фазовая плоскость основных параметров. Исследование
устойчивости особых точек 38
3.2 Проницаемость цитоплазматической мембраны для ионов
кальция 40
3.3 Активность фосфолипазы С 46
Заключение 49
Список литературы 50

Иммунная система - мощнейший механизм приспособления организма к окружающей среде, обеспечивающий надёжную защиту его собственных клеток и тканей от воздействия чужеродных агентов. Иммунная система ежеминутно надёжно защищает нас от множества инфекционных заболеваний, вызываемых огромным спектром различных живых организмов: от вирусов до многоклеточных паразитических червей. В норме система иммунной защиты безошибочно распознает и обезвреживает чужеродные молекулы, не реагируя на собственные. Однако, это наблюдается не всегда. Часто иммунная система не реагирует на инвазивное или инфекционное воздействие по причине сниженной активности иммунных клеток. Осложняет своевременное распознавание чужеродных агентов в том числе и успешная адаптация паразитических организмов - эволюционное развитие новых методов успешного инфицирования организма-хозяина. В результате такого сбоя человек (или животное) страдает от вирусных, паразитических, грибковых и других инфекционных заболеваний. Но есть и другой вариант патологии: ошибочное распознавание иммунной системой собственных клеток организма как чужеродных и борьба с ними. В таком случае речь идет о аутоиммунных заболеваниях, которые являются на сегодняшний день недостаточно хорошо изученными, но такими заболеваниями страдает огромное количество людей по всей планете. Современной медицине непонятны причины и механизмы возникновения аутоиммунных заболеваний и неизвестны способы, которыми можно навсегда излечить человека от таких патологических состояний, а не просто облегчить их симптомы. Причина может быть отчасти и в том, что недостаточно хорошо пока изучены и молекулярные механизмы иммунной системы, функционирующие в норме. Таким образом, нельзя точно отследить, на каком этапе и по каким причинам происходит сбой, приводящий к возникновению аутоиммунного заболевания, и каким образом такой сбой может быть надёжно предотвращён или компенсирован медикаментами. Аутоиммунные заболевания на сегодняшний день насчитывают около 80 типов и по разным данным ими страдает 6-8% населения нашей планеты. Математическое моделирование - это инструмент, позволяющий заменить реальную систему ее моделью, и изучить последнюю. С его помощью могут быть получены новые результаты исследований, проверена адекватность гипотез и произведён синтез частных экспериментальных данных в единую картину, отражающую суть процессов. Механизмы функционирования биологических си¬стем достаточно сложны, а потому изучить их экспериментально возможно не всегда. Математические модели могут стать способом анализа ключевых явлений в биологических объектах - пренебрежение множеством второстепенных внешних факторов даёт возможность изучить саму суть биологических процессов. Изменения концентрации ионов кальция в клетках иммунной системы экспериментально наблюдаются многими исследователями, но неизвестно, как один ион может вызывать различные клеточные ответы, т.е. неизвестен механизм кодирования сигналов, управляющих поведением клетки. Актуальным является вопрос выявления этих механизмов.
Цель данной работы: Провести модельные исследования сигнальной системы, генерирующей осцилляции внутриклеточной концентрации ионов кальция в клетках иммунной системы.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. На основе данных, представленных в литературе, составить схему сигнальной системы, которая формирует кальциевые импульсы в клетках иммунной системы.
2. На базе математической модели для Dictyostelium discoideum, описан¬ной в работе [1], построить математическую модель системы, формирующей кальциевые импульсы в клетках иммунной системы.
3. Используя построенную модель, провести анализ сигнальной системы, которая формирует кальциевые импульсы в клетках иммунной си¬стемы.
Объект исследования - сигнальная система, формирующая кальциевые импульсы в клетках иммунной системы. Предмет исследования - механизм генерации кальциевых импульсов в клетках иммунной системы.


Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании студенческих
и аспирантских работ!


В результате работы на базе математической модели для Dictyostelium discoideum, представленной в работе [1], построена математическая модель сигнальной системы, управляющей концентрацией кальция в клетках иммунной системы, и проведено последующее модельное исследование осцилляций внутриклеточной концентрации ионов кальция в данном типе клеток.
1. При определенных значениях параметров (проницаемости цитоплазматической мембраны для ионов кальция и активности фосфолипазы С) нашей модели, в ней возникают осцилляции концентрации ионов кальция в цитоплазме с определенными значениями амплитуды и периода возникающих при этом колебаний.
2. Кальциевый ток, управляемый концентрацией кальция в ретикулуме, а также форма управления проницаемостью IP3 рецептора играют важную роль для определения параметров осцилляций внутриклеточной концентрации кальция в клетках иммунной системы.
3. Свойства исследованной системы позволяют подтвердить, что происходит амплитудно-частотное кодирование кальциевых сигналов, которое предполагалось ранее в экспериментальных работах.
Для дальнейшего анализа механизма физико-химических реакций, лежащих в основе работы иммунной системы, требуется доработка модели. Полученные результаты могут быть применены при планировании новых экспериментов с клетками иммунной системы, а в дальнейшем - при поиске новых лекарств для лечения аутоиммунных и онкологических заболеваний, атеросклероза, острых аллергических реакций и других патологий.
Перспективным направлением продолжения работы является построение математической модели клеточной сигнальной системы, декодирующей кальциевые сигналы в данном типе клеток.



1. Valeyev N. V. [et al.]. Computational modelling suggests dynamic interactions between Ca2+, IP3 and G protein-coupled modules are key to robust Dic- tyostelium aggregation // Molecular BioSystems. — 2009. — Vol. 5, no. 6. — P 612.
2. Bondy-Denomy J. [et al.]. Bacteriophage genes that inactivate the CRISPR/Cas bacterial immune system. //Nature. —2013. —Vol. 493, no. 7432. —P 429¬432.
3. Campbell N. A. [et al.]. Biology, 8th Edition. — 8th ed. — Pearson Benjamin Cummings, 2008. —P 1393.
4. Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г. Иммунология. Учебник. — М. : Медицина, 2000. — 432 с: ил. — (Учеб. лит. Для студ. медвузов).
5. Албертс Б. [и др.]. Молекулярная биология клетки: В 3-х т. Т 3. — 2¬е изд. — Пер. с англ. — М. : Мир, 1994. — 504 с., ил.
6. Arena S., Benvenuti S., Bardelli A. Genetic analysis of the kinome and phos-phatome in cancer // Cellular and Molecular Life Sciences. — 2005. — Vol. 62, no. 18. — P 2092-2099.
7. Berridge M. Inositol trisphosphate and calcium signalling. // Nature. — 1993. —Vol. 361, no. 6410.— P 315-325.
8. Berridge M. Calcium signalling remodelling and disease // Biochemical Society transactions. — 2012. — Vol. 40, no. 2. — P 297-309.
9. Lessmann E., Leitges M., Huber M. A redundant role for PKC-epsilon in mast cell signaling and effector function. // International immunology. — 2006. — Vol. 18, no. 5. — P 767-773.
10. Ananthanarayanan B. [et al.]. Activation Mechanisms of Conventional Protein Kinase C Isoforms Are Determined by the Ligand Affinity and Conformational Flexibility of Their C1 Domains // Journal of Biological Chemistry. — 2003. — Vol. 278, no. 47. — P. 46886-46894.
11. Basu A. The potential of protein kinase C as A target for anticancer treatment // Pharmacology and Therapeutics. — 1993. — Vol. 59, no. 3. — P 257-280.
12. Keranen L. M., Dutil E. M., Newton A. C. Protein kinase C is regulated in vivo by three functionally distinct phosphorylations // Current Biology. — 1995. — Vol. 5, no. 12.—P 1394-1403.
13. Newton A. C. Regulation of Conventional and Novel Protein Kinase C Isozymes by Phosphorylation and Lipids // Protein Kinase C in Cancer Signaling and Therapy / под ред. M. G. Kazanietz. — Humana Press, 2010. — Гл. 2. pp 9—
23.
14. Брокерхоф, Х; Дженсен Р. Липолитические ферменты. — М. : Мир, 1978.— С. 396.
15. Suh P.-G. [et al.]. Multiple roles of phosphoinositide-specific phospholipase C isozymes. // BMB reports. — 2008. — Vol. 41, no. 6. — P. 415-434.
16. Paterson H. F. [et al.]. Phospholipase C delta 1 requires a pleckstrin homology domain for interaction with the plasma membrane. // The Biochemical jour¬nal. — 1995. — Vol. 312. — P 661-666.
17. Essen L. O. [et al.]. Crystal structure of a mammalian phosphoinositide-specific phospholipase C delta. //Nature. — 1996. —Vol. 380, no. 6575. —P. 595-602.
18. Nakashima S. [et al.]. Deletion and site-directed mutagenesis of EF-hand do¬main of phospholipase C-delta 1: effects on its activity. // Biochemical and bio¬physical research communications. — 1995. — Vol. 211, no. 2. — P. 365-369.
19. Balabin F. A., Sveshnikova A. N. Computational biology analysis of platelet sig-naling reveals roles of feedbacks through phospholipase C and inositol 1,4,5- trisphosphate 3-kinase in controlling amplitude and duration of calcium oscil¬lations // Mathematical Biosciences. — 2016. — Vol. 276. — P. 67-74.
20. Wang J., Huang X., Huang W. A quantitative kinetic model for ATP-induced intracellular Ca2 + oscillations // Journal of Theoretical Biology. — 2007. — Vol. 245, no. 3.—P 510-519.
21. Lemon G., Gibson W. G., Bennett M. R. Metabotropic receptor activation, desensitization and sequestration - I: Modelling calcium and inositol 1,4,5- trisphosphate dynamics following receptor activation // Journal of Theoretical Biology. — 2003. — Vol. 223, no. 1. — P 93-111.
22. BosanacI. [et al.]. Structure of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor binding core in complex with its ligand // Nature. — 2002. — Vol. 420, no. 6916. — P 696-700.
23. WangL. [et al.]. Region-specific proteolysis differentially regulates type 1 inos¬itol 1,4,5-trisphosphate receptor activity // Journal of Biological Chemistry. — 2017. — May. —jbc.M117.789917.
24. Chandrasekhar R. [et al.]. Unique regulatory properties of heterotetrameric in¬ositol 1,4,5-trisphosphate receptors revealed by studying concatenated receptor constructs // Journal of Biological Chemistry. — 2016. — Vol. 291, no. 10. — P 4846-4860.
25. Kim T. D. [et al.]. Correlating Ca2+ responses and secretion in individual RBL- 2H3 mucosal mast cells // Journal of Biological Chemistry. — 1997. — Vol. 272, no. 50. — P 31225-31229.
26. Kruskal B. A., Maxfield F. R. Cytosolic free calcium increases before and os-cillates during frustrated phagocytosis in macrophages // Journal of Cell Biol¬ogy. — 1987. — Vol. 105, no. 6 I. — P 2685-2693.
27. Spitaler M., Cantrell D. a. Protein kinase C and beyond. // Nature immunol¬ogy. — 2004. — Vol. 2, no. 8. — P 24.
28. Zaia ./.Mast Cells Show Their Might // Science. — 2007. — Vol. 317, Au¬gust. — P. 614-616.
29. Sayed B. a. [et al.]. The master switch: the role of mast cells in autoimmunity and tolerance. // Annual review of immunology. — 2008. — Vol. 26. — P. 705¬739.
30. Blank U., Rivera ./.The ins and outs of IgE-dependent mast-cell exocytosis // Trends in Immunology. — 2004. — Vol. 25, no. 5. — P. 266-273.
31. Gilfillan A. M., Tkaczyk C. Integrated signalling pathways for mast-cell acti¬vation. // Nature reviews. Immunology. — 2006. — Vol. 6, no. 3. — P 218— 230.
32. Kalesnikoff J., Galli S. J. New developments in mast cell biology. // Nature immunology. — 2008. — Vol. 9, no. 11. — P 1215-23.
33. Krystel-Whittemore M., Dileepan K. N., Wood J. G. Mast Cell: A Multi-Functional Master Cell // Frontiers in Immunology. — 2015. — Vol. 6.
34. Sibilano R., Frossi B., Pucillo C. E. Mast cell activation: A complex interplay of positive and negative signaling pathways // European Journal of Immunol¬ogy. — 2014. — Vol. 44, no. 9. — P 2558-2566.
35. Zhang T. [et al.]. Mast cell stabilisers // European Journal of Pharmacology. — 2016. — Vol. 778. — P 158-168.
36. Parravicini V. [et al.]. Fyn kinase initiates complementary signals required for IgE-dependent mast cell degranulation. // Nature immunology. — 2002. — Vol. 3, no. 8. — P 741-8.
37. Yu M. [et al.]. Scaffolding adapter Grb2-associated binder 2 requires Syk to transmit signals from FcepsilonRI. // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). — 2006. — Vol. 176, no. 4. — P 2421-9.
38. Wernersson S., Pejler G. Mast cell secretory granules: armed for battle. // Nature reviews. Immunology. — 2014. — Vol. 14, no. 7. — P. 478-94.
39. Hepp R [et al.]. Phosphorylation of SNAP-23 regulates exocytosis from mast cells// Journal of Biological Chemistry. —2005. — Vol. 280, no. 8. —P 6610¬6620.
40. Mikoshiba K. IP3 receptor/Ca2+ channel: From discovery to new signaling con¬cepts // Journal of Neurochemistry. — 2007. — Vol. 102, no. 5. — P. 1426¬1446.
41. Fedorenko O. A. [et al.]. Intracellular calcium channels: Inositol-1,4,5- trisphosphate receptors // European Journal of Pharmacology. — 2014. — Vol. 739, no. C. — P 39-48.
42. De Young G. W., Keizer J. A single-pool inositol 1,4,5-trisphosphate-receptor-based model for agonist-stimulated oscillations in Ca2+ concentration. // Pro-ceedings of the National Academy of Sciences. — 1992. — Vol. 89, no. 20. — P 9895-9899.
43. Hofer T., Venance L., Giaume C. Control and plasticity of intercellular calcium waves in astrocytes: a modeling approach. // The Journal of Neuroscience. — 2002. — Vol. 22, no. 12. — P 4850-4859.
44. Sneyd J., Charles a. C., Sanderson M. J. A model for the propagation of in-tercellular calcium waves. // The American journal of physiology. — 1994. — Vol. 266, 1 Pt 1. — P C293-302.
[Ins]4 + 4 • [Ins] 3 • Kins
77 , ГГ^Й4 ),


Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.

Пожалуйста, укажите откуда вы узнали о сайте!



© 2008-2021 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.