Введение 7
1. Обзор литературы 9
1.1 Иммунная система 9
1.2 Клеточная основа иммунитета 10
1.3 Межклеточные сигналы. Регуляция активности иммунных клеток 12
1.3.1 Фосфорилирование 12
1.3.2 Ионы кальция и клеточные сигналы 13
1.3.3 Протеинкиназа С и ее активация 15
1.3.4 Фосфолипаза С и ее активация 18
1.3.5 Инозитолтрифосфат (IP3) и ^-зависимый рецептор
(IP3R) 20
1.4 Экспериментальные данные, показывающие наличие
кальциевых осцилляций в клетках иммунной системы 21
2. Математическая модель 24
2.1 Схема сигнальной системы, управляющей реакциями
иммунных клеток 24
2.2 Модуль сигнальной системы иммунных клеток, формирующий
кальциевые импульсы 27
2.3 Введение поправки для проводимости Ш3-зависимого канала . 28
2.4 Введение поправки для тока, регулируемого уменьшением
концентрации кальция в эндоплазматическом ретикулуме .... 31
2.5 Моделирование изменения концентрации кальция в
эндоплазматическом ретикулуме и в цитоплазме 32
3. Анализ математической модели 38
3.1 Фазовая плоскость основных параметров. Исследование
устойчивости особых точек 38
3.2 Проницаемость цитоплазматической мембраны для ионов
кальция 40
3.3 Активность фосфолипазы С 46
Заключение 49
Список литературы 50
Иммунная система - мощнейший механизм приспособления организма к окружающей среде, обеспечивающий надёжную защиту его собственных клеток и тканей от воздействия чужеродных агентов. Иммунная система ежеминутно надёжно защищает нас от множества инфекционных заболеваний, вызываемых огромным спектром различных живых организмов: от вирусов до многоклеточных паразитических червей. В норме система иммунной защиты безошибочно распознает и обезвреживает чужеродные молекулы, не реагируя на собственные. Однако, это наблюдается не всегда. Часто иммунная система не реагирует на инвазивное или инфекционное воздействие по причине сниженной активности иммунных клеток. Осложняет своевременное распознавание чужеродных агентов в том числе и успешная адаптация паразитических организмов - эволюционное развитие новых методов успешного инфицирования организма-хозяина. В результате такого сбоя человек (или животное) страдает от вирусных, паразитических, грибковых и других инфекционных заболеваний. Но есть и другой вариант патологии: ошибочное распознавание иммунной системой собственных клеток организма как чужеродных и борьба с ними. В таком случае речь идет о аутоиммунных заболеваниях, которые являются на сегодняшний день недостаточно хорошо изученными, но такими заболеваниями страдает огромное количество людей по всей планете. Современной медицине непонятны причины и механизмы возникновения аутоиммунных заболеваний и неизвестны способы, которыми можно навсегда излечить человека от таких патологических состояний, а не просто облегчить их симптомы. Причина может быть отчасти и в том, что недостаточно хорошо пока изучены и молекулярные механизмы иммунной системы, функционирующие в норме. Таким образом, нельзя точно отследить, на каком этапе и по каким причинам происходит сбой, приводящий к возникновению аутоиммунного заболевания, и каким образом такой сбой может быть надёжно предотвращён или компенсирован медикаментами. Аутоиммунные заболевания на сегодняшний день насчитывают около 80 типов и по разным данным ими страдает 6-8% населения нашей планеты. Математическое моделирование - это инструмент, позволяющий заменить реальную систему ее моделью, и изучить последнюю. С его помощью могут быть получены новые результаты исследований, проверена адекватность гипотез и произведён синтез частных экспериментальных данных в единую картину, отражающую суть процессов. Механизмы функционирования биологических си¬стем достаточно сложны, а потому изучить их экспериментально возможно не всегда. Математические модели могут стать способом анализа ключевых явлений в биологических объектах - пренебрежение множеством второстепенных внешних факторов даёт возможность изучить саму суть биологических процессов. Изменения концентрации ионов кальция в клетках иммунной системы экспериментально наблюдаются многими исследователями, но неизвестно, как один ион может вызывать различные клеточные ответы, т.е. неизвестен механизм кодирования сигналов, управляющих поведением клетки. Актуальным является вопрос выявления этих механизмов.
Цель данной работы: Провести модельные исследования сигнальной системы, генерирующей осцилляции внутриклеточной концентрации ионов кальция в клетках иммунной системы.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. На основе данных, представленных в литературе, составить схему сигнальной системы, которая формирует кальциевые импульсы в клетках иммунной системы.
2. На базе математической модели для Dictyostelium discoideum, описан¬ной в работе [1], построить математическую модель системы, формирующей кальциевые импульсы в клетках иммунной системы.
3. Используя построенную модель, провести анализ сигнальной системы, которая формирует кальциевые импульсы в клетках иммунной си¬стемы.
Объект исследования - сигнальная система, формирующая кальциевые импульсы в клетках иммунной системы. Предмет исследования - механизм генерации кальциевых импульсов в клетках иммунной системы.
В результате работы на базе математической модели для Dictyostelium discoideum, представленной в работе [1], построена математическая модель сигнальной системы, управляющей концентрацией кальция в клетках иммунной системы, и проведено последующее модельное исследование осцилляций внутриклеточной концентрации ионов кальция в данном типе клеток.
1. При определенных значениях параметров (проницаемости цитоплазматической мембраны для ионов кальция и активности фосфолипазы С) нашей модели, в ней возникают осцилляции концентрации ионов кальция в цитоплазме с определенными значениями амплитуды и периода возникающих при этом колебаний.
2. Кальциевый ток, управляемый концентрацией кальция в ретикулуме, а также форма управления проницаемостью IP3 рецептора играют важную роль для определения параметров осцилляций внутриклеточной концентрации кальция в клетках иммунной системы.
3. Свойства исследованной системы позволяют подтвердить, что происходит амплитудно-частотное кодирование кальциевых сигналов, которое предполагалось ранее в экспериментальных работах.
Для дальнейшего анализа механизма физико-химических реакций, лежащих в основе работы иммунной системы, требуется доработка модели. Полученные результаты могут быть применены при планировании новых экспериментов с клетками иммунной системы, а в дальнейшем - при поиске новых лекарств для лечения аутоиммунных и онкологических заболеваний, атеросклероза, острых аллергических реакций и других патологий.
Перспективным направлением продолжения работы является построение математической модели клеточной сигнальной системы, декодирующей кальциевые сигналы в данном типе клеток.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
