УСТАНОВЛЕНИЕ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ СТРУКТУРЫ ЛОВАСТАТИНА В
КОМПЛЕКСЕ С МИЦЕЛЛАМИ ДОДЕЦИЛФОСФОХОЛИНА И
ДЕЦИЛСУЛЬФАТА НАТРИЯ МЕТОДАМИ СПЕКТРОСКОПИИ ЯДЕРНОГО
МАГНИТНОГО РЕЗОНАНСА
Одной из важнейших проблем современной науки является определение структуры молекул, взаимного расположения атомов в ней. Эффективным методом для решения этой задачи является метод ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Благодаря ЯМР высокого разрешения, по мультиплетности и положению резонансных линий в спектрах, мы можем исследовать как в молекуле располагаются атомы или их группы. Данный метод отличается от других подобных методов высокой информативностью
[1] . Это позволило сделать качественный скачок в области фармакологии, биомедицине и многих других областях науки. В настоящее время в медицине остается большим вопросом причины появления тромбов, механизмы, ответственные за их формирование и развитие. Решение этой задачи помогло бы спасти огромное количество людей, так как самый большой процент смертности в большинстве экономически развитых странах именно из-за сердечно-сосудистых заболеваний.
Поэтому разработка новых подходов ЯМР исследований новых лекарств, и поиск модельных систем, соответствующих целям и задачам исследования являются актуальными задачами. Лишь при наличии информации о химической и трехмерной структуре соединений и их поведения в растворе целесообразен синтез лекарственных препаратов.
Объектом данного исследования являлось соединение, называемое ловастатин, имеющий широкий спектр биологического действия и поэтому представляющий интерес в качестве лекарственного препарата.
Ловастатин (Lovastatin) — гиполипидемический препарат, являющийся ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы). Он регулирует уровень холестерина, предотвращает появление атеросклероза за счет влияния на липопротеины низкой плотности (ЛПНП) [2].
Синтез ловастатина был произведен практически в одно и то же время сразу в нескольких местах, а именно в фармакологической компании Merck из грибов (Aspergillus terreus). Изначальное найденное вещество назвали мевинолин (сейчас мы знаем его под именем ловастатин). В июне 1979 г. американская компания Merck отправила запрос на получение патента. Интересным фактом является то, что структура монаколина, открытая Акира Эндо (Япония), и ловастатина, который получил Alberts, оказались одинаковыми. Получается, что было найдено уже как минимум два вида микроорганизмов, которые могли синтезировать ловастатин [3-6].
Ловастатин интересен тем, что обладает рядом плейотропных свойств. Например, его влияние на факторы воспаления, на функциональное состояние эндотелия достаточно высоки. Также за ловастатином замечен антиоксидантный эффект и антиишемическое действие [7]. Есть предположение, что в зависимости от того, где находится статин в мицелле, как взаимодействует с клеточной мембраной, от этого зависят и фармакологические свойства [8], однако пока недостаточно ясно то, как взаимодействует ловастатина с поверхностью клеточной мембраны в жидких средах, недостаточно изучен механизм.
Целью дипломной работы являлось исследование пространственной структуры ловастатина с модельными мембранами на основе мицелл додецилфосфохолина (ДФХ) и додецилсульфата натрия (ДСН) в растворе D2O на основании ЯМР спектров. Были решены следующие задачи, помогающие достичь цели:
- запись одномерных 1Н, 13C и двумерных 2D 1H- 1H COSY, 1H- 1H NOESY, 1Н-13С HSQC, 1Н-13С HMBC, DOSY ЯМР спектров ловастатина с мицеллами ДФХ и ДСН и в растворе CD3OD;
- соотнесение сигналов в полученных ЯМР спектрах;
- вычисление коэффициента диффузии для ловастатина в CD3OD и
ловастатина в растворе с мицеллами ДФХ и ДСН.
Результаты экспериментов показали, что ловастатин формирует
комплекс с модельными клеточными мембранами на основе мицелл ДФХ и
ДСН. Ловастатин проникает в пространство между углеводородными цепями
мицеллы ДФХ и ДСН (Рисунок 32). Однако ловастатин проникает более
глубоко в мицеллу ДСН, чем ДФХ. Рہасположенہие статинہов в клеточнہой
мембрہанہе является оченہь важнہым факторہом, опрہеделяющим их
фарہмакологические свойства. Следовательнہо, изученہие взаимодействия
статинہов с модельнہыми мембрہанہами будет полезнہо для дальнہейшего
рہационہальнہого прہоектирہованہия прہепарہатов [34-36], снہижающих урہовенہь
холестерہинہа ЛПНہП, и для объяснہенہия терہапевтического эффекта
используемых в нہастоящее врہемя статинہов.
