Введение 4
Глава 1. Литературный обзор 7
1.1 Классификация лекарственных препаратов согласно
биофармацевтической классификации лекарств (БКС) 7
1.2 Способы увеличения растворимости лекарственных препаратов 10
1.2.1. Микронизация и нанонизация 10
1.2.2. Сокристаллизация 11
1.2.3. Добавление сорастворителей 11
1.2.4. Комплексообразование 12
1.3 Твердые дисперсии (ТД), как способ увеличения растворимости
лекарственных препаратов 12
1.4. Методы получения твердых дисперсий 14
1.4.1. Метод удаления растворителя 14
1.4.2. Метод совместного диспергирования 15
1.4.3. Метод совместного плавления 15
1.4.4. Метод «замешивания» 16
1.4.5. Комбинированный метод 16
1.4.6. Метод с использованием агентов, стабилизирующих аморфное
состояние 16
1.5. Применение распылительной сушки для получения твердых дисперсий 17
1.6. Поливинилпирролидоны, как матрицы для получения твердых дисперсий 20
Глава 2. Материалы и методы 22
2.1 Объекты исследования 23
2.2 Приготовление композитов полимер-лекарственный препарат 23
2.3 Изучение предельной растворимости лекарственных препаратов в воде 23
2.4 Проведение рентгеновской порошковой дифрактометрии 24
2.5 Определение содержания лекарства в композитах 24
2.6 Исследование кинетики растворения лекарственного препарата 25
2.7 Проведение распылительной сушки 25
Глава 3. Результаты и их обсуждение 26
3.1 Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии 26
3.2 Влияние полимера на предельное растворение лекарственного препарата 29
3.3 Получение микросферических частиц 31
3.4 Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии микрочастиц .. 31
3.5 Кинетика высвобождения пара-аминосалициловой кислоты из
микрочастиц 33
Заключение 36
Список литературы
Биофармация является одним из разделов фармации и служит теоретической основой технологии создания высокоэффективных лекарственных форм. Она занимается исследованием зависимости эффективности лекарственного препарата от различных факторов: физико - химической природы и концентрации лекарственных и вспомогательных веществ, вида лекарственной формы и способа ее введения, технологии изготовления и применяемого оборудования [1]. Установить степень влияния выше перечисленных факторов на эффективность всасывания лекарственного продукта позволяет изучение его биологической доступности.
С целью увеличения биодоступности плохорастворимых в воде веществ существуют способы перевода лекарственных препаратов в твердые дисперсии [2,3]. Область применения твердых дисперсий весьма разнообразна: с помощью них возможно создание лекарственных препаратов пролонгированного действия, лекарственных форм с контролируемым высвобождением лекарственного вещества и разработка адресной доставки медикамента в орган-мишень. Твердые дисперсии позволяют оптимизировать высвобождение активных веществ из лекарственной формы, устранить нежелательные побочные эффекты на организм за счет понижения дозы лекарственных препаратов, скрыть неприятный запах, вкус и другие характеристики используемого препарата [4].
Для формирования твердых дисперсий в качестве водорастворимой полимерной матрицы широкое распространение получили биосовместимые полимеры, в том числе поливинилпирролидоны [5], которые были использованы в настоящей работе. Поливинилпирролидон занимает важную нишу в самых разнообразных отраслях науки и промышленности. Он легко растворяется в воде и спирте, а за счет образования водорастворимых комплексов может улучшить биологическую доступность фармацевтических соединений.
В качестве одного из наиболее используемых и эффективных экспрессных методов поступления лекарственных препаратов в организм человека признание получила ингаляционная терапия, которая в ближайшем будущем может служить перспективной неинвазивной альтернативой инъекционному введению лекарств. При вдыхании частиц лекарственного вещества медикаменты не претерпевают изменений, быстро всасываются через огромную поверхность альвеол легких и не утрачивают своей активности, минуя печень и не распадаясь в ней [6]. Вещества, введенные в организм в виде аэрозоля, обладают в значительной степени большей биодоступностью, чем введенные другими путями медикаменты [7].
Применение лекарственных препаратов в виде ингаляций особенно актуально при лечении легочных инфекций, например, туберкулеза. Препаратом, применяемым для терапии туберкулеза и являющимся частью исследований данной работы, является пара-аминосалициловая кислота.
При использовании ингаляционной терапии для лечения легочных инфекций диаметр частиц идеального лекарственного аэрозоля должен составлять 1-3 мкм. Такие частицы с достаточно узким распределением по размеру в настоящее время можно получить с помощью метода распылительной сушки [8], который хорошо зарекомендовал себя в ходе коммерческого производства ингаляционных препаратов.
Таким образом, разработка способа получения сферических микрометровых частиц твердых дисперсий пара-аминосалициловой кислоты на основе поливинилпирролидонов методом распылительной сушки является практически важной задачей современной фармацевики.
При этом стоит отметить, что одним из факторов, оказывающих влияние на свойства конечного продукта, может являться молекулярная масса полимерного матрикса. В связи с этим целью выпускной квалификационной работы стало исследование влияния молекулярной массы полимера на формирование микросферических частиц аморфных твердых дисперсий пара-аминосалициловой кислоты, которые впоследствии могут быть использованы при ингаляционной доставке.
В ходе выполнения работы, впервые с помощью метода рентгеновской порошковой дифрактометрии были определены оптимальные соотношения пара-аминосалициловая кислота: поливинилпирролидон для получения аморфных твердых дисперсий. Это соотношение составило 1:2.
Показано, что использование полимерных эксципиентов позволяет увеличить содержание пара-аминосалициловой кислоты в водном растворе до 13 раз.
Установлено, что с помощью метода распылительной сушки можно получить микрочастицы аморфных твердых дисперсий парааминосалициловой кислоты с поливинилпирролидонами.
Исследование кинетики растворения показало, что скорость достижения 90%-ого высвобождения для систем на основе
поливинилпирролидона с молекулярной массой 3500 и 360000 г/моль в 2 раза выше, чем для чистого лекарственного средства.
Результаты проведенного исследования могут быть полезны при оптимизации процесса получения микросферических частиц плохо растворимых в воде лекарственных препаратов с возможностью ингаляционной доставки и повышенной биодоступностью, что позволит значительно сократить дозировки и, как следствие, побочные эффекты.
