
Тип работы:	Предмет:	Язык работы:

ИЗУЧЕНИЕ АНТИМУТАГЕННОЙ АКТИВНОСТИ КОМБИНАЦИЙ АСПАРТАМА И БЕТА-КАРОТИНА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

Работа №	28133
Тип работы	Диссертация
Предмет	биология
Объем работы	121
Год сдачи	2002
Стоимость	500 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено	566

Не подходит работа?

Узнай цену на написание

Содержание

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 5
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 9
1.1. Антимутагенная защита организма 9
1.1.1. Медицинские последствия мутагенеза 9
1.1.2. Возможности повышение устойчивости организма
к мутагенным воздействиям 11
1.1.2.1. Витамины и другие биологически активные вещества органического происхождения как факторы поддержания
стабильности генома 14
1.1.2.2. Минеральные вещества и их роль в антимутагенной
защите организма 17
1.1.3. Фармакологическая защита генома 18
1.2. Основные группы антимутагенов и механизм их Действия 20
1.2.1. Каротиноиды 22
1.2.1.1. Биологические и фармакологические свойства каротиноидов 22
1.2.1.2. Антимутагенные свойства каротиноидов 23
1.2.1.3. Эпидемиологические исследования биологической
роли каротиноидов 26
1.2.3. Аспартам - антимутагенный дипептид и его
фармакологические свойства 27
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 31
2.1. Препараты и оборудование 31
2.1.1. Препараты, мутагены и химические реактивы 31
2.1.2. Оборудование 31
2.2. Животные 32
2.3. Метод учета хромосомных аберраций в клетках костного
мозга мышей in vivo 32
2.3.1. Схема обработки животных 32
2.3.2. Дозы исследуемых соединений и модельных мутагенов 33
2.3.3. Приготовление цитогенетических препаратов 34
2.4. Статистическая обработка экспериментальных Данных 35
3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 36
3.1. Исследование влияния комбинаций аспартама и бета-каротина на
кластогенные эффекты мутагенов в остром эксперименте 36
3.1.1. Комбинации аспартама и и бета-каротина в жирорастворимой форме 36
3.1.2. Комбинации аспартама и бета-каротина в водорастворимой форме 45
3.2. Исследование влияния предобработки животных
комбинациями из аспартама и бета-каротина на кластогенные эффекты мутагенов 55
3.2.1. Комбинации аспартама и и бета-каротина в жирорастворимой форме 55
3.2.2. Комбинации аспартама и бета-каротина в водорастворимой форме 64
3.3. Исследование влияния комбинаций аспартама и бета-каротина на кластогенные эффекты мутагенов при совместном многодневном ввеДении 74
3.3.1. Комбинации аспартама и бета-каротина в жирорастворимой форме 75
3.3.2. Комбинации аспартама и бета-каротина в водорастворимой форме 84
4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 96
5. ВЫВОДЫ 109
6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 110

Введение

Актуальность. Необходимость поиска и изучения антимутагенов неоднократно обосновывалась в современной литературе. Предполагается, что их применение позволит существенно снизить риски возникновения врожденных пороков развития, наследственных и онкологических заболеваний, обусловленных мутационными поражениями [18, 61, 134, 135].
Позитивный опыт применения антимутагенов накоплен при фармакологической защите генома. Введение в комплекс терапии лекарственных средств, обладающих помимо основных, антимутагенными свойствами, устраняло эффекты незаменимых лекарственных мутагенов и снижало хромосомную изменчивость у лиц, страдающих заболеваниями, сопровождающимися увеличением спонтанного мутирования [17,18, 21, 33]. В то же время, очевидно, что подобный подход не может быть использован для масштабной защиты от действия средовых и производственных мутагенов из-за ограниченной возможности назначения лекарственных средств здоровым лицам для предотвращения вероятностных генетических событий. Это определило необходимость поиска антимутагенов среди соединений «двойного назначения», использующихся в равной степени в качестве лечебных или лечебно-профилактических средств и в качестве пищевых добавок. Обращает внимание, что последние все шире используются при приготовлении лекарственных форм в качестве красителей, подсластителей, ароматизаторов, консервантов [64, 138, 124, 38].
Изучение биологически значимых эффектов таких соединений, дозовых и временных особенностей их проявления представляется важным направлением фармакологических исследований [17].
Одним из первых попавших в поле исследований по антимутагенезу среди средств «двойного назначения», является бета-каротин. Первые сведения об его антимутагенной активности у млекопитающих, представленные Raj, Katz [110], Salvadori et al.[118, 119, 120] и Renner [113, 114], были подтверждены и существенно расширены работами, выполненными в НИИ фармакологии РАМН [29, 15, 67]. В этом же институте были впервые установлены антимутагенные свойства аспартама [24, 25], подтвержденные в независимых исследованиях [57]. Указанные вещества «двойного назначения» рассматриваются нами как антимутагены, перспективные для профилактического использования человеком. Предполагается, что эти два соединения - подсластитель аспартам и провитамин бета-каротин, обладающий свойствами красителя и консерванта, могут использоваться совместно в качестве дополнительных компонентов лекарственных форм. В то же время об особенностях комбинированного действия антимутагенов у млекопитающих практически ничего неизвестно. Последнее сделало актуальным исследование антимутагенной активности комбинации «аспартам + бета-каротин» не только с практической, но также теоретической точки зрения.
Целью настоящей работы явилось исследование влияния комбинированного воздействия аспартама и бета-каротина в жиро- и водорастворимой формах, применяемых в разных дозах, на уровень кластогенеза, индуцируемого в клетках костного мозга мышей диоксидином и циклофосфамидом. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Исследовать влияние комбинаций аспартама и бета-каротина (жиро- и водорастворимая формы), применяемых перорально, на цитогенетические эффекты диоксидина и циклофосфамида при однократном введении.
2. Исследовать влияние предварительного 5-ти дневного перорального введения животным комбинаций из аспартама и бета-каротина (жиро- и водорастворимая формы) в разных дозах на проявление цитогенетических эффектов диоксидина и циклофосфамида , инъецируемых однократно.
3. Оценить влияние перорально вводимых комбинаций аспартама и бета- каротина (жиро- и водорастворимая формы) на цитогенетические эффекты диоксидина и циклофосфамида при совместном повторном применении в течение 5 дней.
4. Провести сравнительный анализ антимутагенного действия аспартама и бета-каротина и их различных комбинаций.
Научная новизна. Впервые установлены антимутагенные свойства комбинаций аспартама с бета-каротином в жиро- и водорастворимой формах в экспериментах на млекопитающих при использовании в качестве индукторов мутагенеза диоксидина и циклофосфамида. Выявлены качественные и количественные особенности проявления антимутагенного действия комбинации при использовании аспартама в дозах 0,4 и 4 мг/кг и бета-каротина в дозах 0,15-15 мг/кг при разных режимах совместного перорального введения.
Принципиальных различий между антимутагенными эффектами комбинаций аспартама с водо- и жирорастворимой формами бета-каротина не отмечено ни в экспериментах с циклофосфаном, ни в экспериментах с диоксидином.
Впервые показано, что при совместном применении двух антимутагенов (аспартама и бета-каротина), не наблюдается ни синергизма, ни антагонизма защитного эффекта. В то же время, антимутагены, использованные в комбинации, дополняют действие друг друга при различных режимах введения; их комбинации проявляют антимутагенный эффект в тех вариантах эксперимента, когда один из ее компонентов неактивен. Данное наблюдение, с одной стороны, косвенно свидетельствует о том, что механизмы антимутагенного действия аспартама и бета- каротиноидов принципиально различны, с другой, указывает на перспективу направленного поиска комбинаций антимутагенов более эффективных, чем их составляющие в отдельности.
Практическая значимость. Главным практическим достижением настоящей работы является характеристика особенностей проявления антимутагенной активности комбинаций аспартама и бета-каротина в жиро- и водорастворимых формах в зависимости от доз и режимов их использования.
Установленные результаты в совокупности с данными, свидетельствующими об отсутствии у исследованных комбинаций комутагенных эффектов, открывают очевидную перспективу использования сочетания «аспартам + бета-каротин» для профилактики индуцированного мутагенеза у человека, а уже существующие лекарства и другие продукты, содержащие комбинацию аспартама и бета-каротина, позволяет рассматривать в качестве антигенотоксических. Также существенное практическое значение имеет установление наиболее оптимальных, с точки зрения проявления антимутагенных эффектов, дозировок аспартама и бета- каротина в составе их комбинаций, что может прямо учитываться при их совместном использовании при разработке лекарственных форм, пищевых и иных продуктов, предназначенных для потребления человеком.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Курсовые Статьи Диплом Рязань

Заключение

1. Методом учета хромосомных повреждений в клетках костного мозга мышей С57В1/6 установлены антимутагенные свойства комбинаций аспартама (0,4 и 4 мг/кг) и бета-каротина (0,15, 1,5 и 15 мг/кг) в жиро- и водорастворимой формах.
2. Антимутагенный эффект комбинаций в качественном и количественном выражениях существенно не зависит от того, в какой водо- или жирорастворимой формах использован бета-каротин.
3. Антимутагенный эффект комбинаций специфически зависит от доз компонентов, входящих в состав комбинаций. Только при использовании бета-каротина в дозе 15 мг/кг и аспартама в дозе 4 мг/кг защитное действие проявляется при всех режимах обработки животных по отношению к кластогенным эффектам обоих использованных мутагенов.
4. Антимутагенные эффекты комбинаций сходным образом проявляются при разных уровнях мутагенного воздействия диоксидином,применяемым в дозах 100 и 300 мг/кг
5. Комбинации аспартама и бета-каротина в отличие от отдельно взятых компонентов обладают антимутагенными свойствами при всех использованных режимах обработки животных.
6. Антимутагенный эффект комбинаций в количественном выражении ни в одном варианте эксперимента не превышает эффекта ее отдельно взятых компонентов.
7. Исследуемые комбинации аспартама и бета-каротина не обладают комутагенной активностью.

Литература

1. Алекперов У.К. // Антимутагенез. Теоретические и прикладные аспекты./ М.: Наука, 1984 г., 100 стр.
2. Бобков Ю.Г.//Изучение фармакокинетики биметила/ Фармак. и токсикол.- №5.-1984.-54-56.
3. Большакова Л.С.// Сравнительное исследование влияния каротиноидов на цитогенетические эффекты циклофосфамида и диоксидина у мышей/ Автореф. диссер. кандид. биол. наук. Москава, 1998.
4. Бочков Н.П. Современная клиническая генетика издоровье человека. Доклад. 2001.
5. Бочков Н.П. и др.//Монитортнг врожденных пороков развития/ Росс. Вест. перинатол.- 1996.-№2.-20-26.
6. Бочков Н.П., Катосова Л.Д.//Генетический мониторинг популяций человека при реальных химических и радиационных нагрузках./Вестн.РАМН.-1992.-№ 4.-10-14.
7. Бочков Н.П.,Дурнев А.Д.,Журков В.С. и др.// Система поиска и изучения
соединений с антимутагенными свойствами. (Методические рекомендации)/ Хим.-фарм.жур, -1992,- N.9 - 10, .42 - 46.
8. Букин Б.В. // Эпидемиологические вопросы витаминопрофилактики рака / Вопросы онкологии, 1990, т. 36, № 6, стр. 643-652
9. Булдаков А.С.// Пищевые добавки. Справочник./С.-Петербург, “Ut”.-1996. -240 с.
10. Георгиев В.Н. // Фармакологическое изучение антимутагенных свойств убихинона-10. / Вестн. Рос. АМН. - 1997. - №7. - С.3-8.
11. Гончарова Р.И.//Антимутагенез как генетический процесс./ Вестник РАМН.-1993.- № 1.-26-33.
12. Даугель-Дауге Н.О., А.Д. Дурнев, А.В. Кулакова и др.// Корпускулярный мутагенез и его профилактика./Вест. Рос. АМН, 1995, N 1, стр. 29 - 37.
13. Дубинин Н.П. // Новое в современной генетике. /М., "Наука". - 1986. -206с.
14. Дурнев А.Д. //Мутагены и антимутагены в продуктах питания./ Генетика.-1997. -Т.33.-2.-165-176
15. Дурнев А.Д. и соавт.//Мутагенмодифицирующие эффекты бета-каротина in vivo./Ге11етика .-1997.-№5.-717-721.
16. Дурнев А.Д., Орещенко А.В., Саришвили Н.Г. // Продукты питания и индуцированный мутагенез. Обзор./ Хран. и перераб. с/х сырья.-1995.- №5.-21-23.
17. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены.- М.: Медицина, 1998.-328.
18. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Фармакологическая защита генома. - М.: ВИНИТИ, 1992. - 159 с.
19. Жанатаев А.К.// Экспериментально-фармакологическое изучение
антимутагенной активности афобазола/ Автореф. диссер. кандид. биол. наук. Москава, 2001.
20. Журков В.С., Сычева Л.П.// Роль системы микросомальных монооксигеназ в модификации эффектов мутагенов/ Вестник РАМП, 1993, № 1, стр. 41-46
21. Засухина Г.Д.// Проблемы практического использования антимутагенов. / В сб.: "Мутагены и канцерогены окружающей среды и наследственность человека", часть 2, Москва. - 1994. - 192-214.
22. Захидов С.Т., Баршак Т.Л., Смирнова О.Б. и др.// Модифицирующие
цитогенетические эффекты госсипола и его производных./Изв.Акад.Наук, серия Биология.-1994.-№ 4.-694-700.
23. Капитанов А.Б., Пименов А.М. // Каротиноиды как антиоксидативные модуляторы клеточного метаболизма. /Успехи современной биологии. - 1996.- № 2. - 179-193.
24. Кулакова А.В. и соавт.//Антимутагенная активность аспартама./ Экспер. и клинич. Фармакология.-1999. Т62.-№4.-48-50.
25. Кулакова А.В.// Фармакологическое исследование модифицирующих эффектов циклофосфамида и диоксидина/ Автореф. диссер. кандид. биол. наук. Москава, 1998.
26. Лакин Г.Ф. Биометрия : Учеб. пособие для биол. спец. вузов - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Высш. шк., 1990. - 352с.
27. Новиков А.В. Экология, окружающая среда и человек.-М: Наука.- 2001.-306с.
28. Орещенко А.В. Пищевая комбинаторика и генетическое здоровье человека. М.: ПИЩЕПРОМИЗДАТ, 1999, 206с.
29. Орещенко А.В., Тюрина Л.С., Гусева Н.В., Дурнев А.Д. //Влияние апо- каротина на спонтанный и индуцированный мутагенез у мышей./Тезисы докладов росс.конф. "Мутагены и канцерогены окружающей среды."- Казань.-1996.-34.
30. Порошенко Г.Г., Абилев С.К.// Антропогенные мутагены и природные антимутагены./Итоги науки и техники. Сер. общ.генет., ВИНИТИ.-1988.- т. 12.-1-206.
31. Порошенко Г.Г.//Антимутагены: подходы к классификации и
перспективы поиска активных соединений./Вестник РАМН.-1995.- № 1.-38-44.
32. Худолей В.В.//Модификации мутагенеза и антиканцерогенез / Вестник РАМН, 1993, № 1, 34-41
33. Черепнев и соавт.// Общие вопросы антимутагенной защиты организма/ Вестник РАМН.- 1999.-№1.
34. Якушина Л.М., Малахова Э.Н., Шкарина Т.Н. и др. . Вопр. мед. химии.-1995. - 41(4).- 36-41.
35. Регистр Лекарственных средств России.- 1998.-1234с.
36. Abraxam S.K., S.Mahajan ,Kesavan P.C. // Inhibitory effects of dietary vegetables on the in vivo clastogenicity of cyclofosphamide. / Mutat. Res. - 1986.-172.-51-54.
37. Alpha-tocoopherol, Beta-carotene Cancer Prevention Study Groop, The effect of Vitamin E and Beta-carotene on the insidence of lung cancer/ N. Engl. J. Med.-330.-1994.-1029-1035.
38. Ambrosone C.B., Freudenheim J.L.//Manganese superoxide dismutase genetic polymorphisms, dietary antioxidantse and risk of breast cancer.// Cancer Res.- 59(3).-1999.-602-606.
39. Ames B.N.// Cancer prevention and diet: help from single nucleotide polymorphisms/ PNAS 96.-1999.- 12216-12218.
40. Ames B.N.// Micronutrient deficiencies: a major cause of DNA damage, in: H.L. Bradlow, J. Fishman, M.P. Osborne (Eds.)// Cancer Prevention: Novel Nutrient and Pharmaceutical Developments, Annals of The New York Academy of Sciences.- New York.- 2000.- 87-106.
41. Ames B.N.//Micronutrients prevent cancer and delay ageing/ Toxicol. Lett.- 102-103.-1998.-5-18.
42. Ames Bruce N. // DNA damage from micronutrient deficiencies is likely/ Toxicol. Lett.-98.-1999.-23-36.
43. Arnold D.L., Boyes B.G. // The toxicological effects of sacharin in short-term genotoxicity assay./ Mut. Res. 1989.V.221.-69-132.
44. Azuine M.A., Goswam U.C., Kagal J.S., Bhile S.V. // Antimutagenic and anticarcinogenic effects of carotenoids and dietary palm oil. / Nutr. Cancer. - 1992. - 173.- 287-295.
45. Belisario M.A., Pecce R. et al. // Ingibitioon of cyclofosphamide mutagenicity by beta- carotene. / Biomed. Pharmacother. - 1985. - 39. - 445-448.
46. Bianchi L., Tateo F., Pizzala R. et al. // Carotenoids reduce the chromosomal damage induced by bleomycin in human cultured lymphocytes. / Anticancer Res. - 1993. - 7. - 1007-1010.
47. Blot W.J., J.-Y. Li, P.R. Taylor, W. Guo, S. Dawsey, G.-Q. Wang, C.S. Yang, S.-F. Zheng, M. Gail, G.-Y. Li, Y. Yu, B. Liu, J. Tangrea, Y. Sun, F. Liu, J.F. Fraumeni, Y.-H. Zhang, B. Li// Nutrition intervention trials in Linxian, China: supplementation with specific vitamin/mineral combinations, cancer incidence, and disease-specific mortality in the general population/ J. Natl. Cancer Inst. 85.-1993.- 1483-1492.
48. Bonassi S., L. Hagmar, U. Strnmberg, A.H. Montagud, H. Tinnerberg, A. Forni, P. I leikkii/i, S. Wanders, P. Wilhardt, I.-L. Hansteen, L.E. Knudsen, H. Norppa// Chromo-somal aberrations in lymphocytes predict human cancer independently of exposure to carcinogens group on cytogenetic biomarkers and health/ Cancer Res.-60.- 2000.- 1619-1625.
49. Bowen P.E., Garg V., Stasewicz-Sapuntzakis M. et al. Ann. NY Acad. Sci.- 1994.- 691.- 241-243.
50. Boyonoski A.C., Gallacher L.M. et al.//Niacin deficiency increases sensitivity of rars to the stort and long term effects of treatment/Mol. Cell. Biochem.-193.-1999. -83-87.
51. Brown E.D., Micozzi M.S., Craft N.E. et al.. Am. J. Clin. Nutr., 1989.-49(6), 1258-1265.
52. Вокт F., R. Edge, L. Lange, T.G. Truscott// Enhanced protection of human cells against ultraviolet light by antioxidant combinations involving dietary carotenoids/ J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 44.-1998.- 211-215.
53. Chatterjee Malay //Vitamin D and genomic stability/ Mutation Research 475.-2001.- 69-88.
54. Claycombe Kate J., Meydani S. N. //Vitamin E and genome stability// Mutation Research- 475.-2001.- 37-44/
55. Collins A.R.// Oxidative DNA damage, antioxidants and cancer// BioEssays.- 21.-1998.- 238-246.
56. Creppy E.E. et al.// Prevtntion of Nephrotoxiccity Of Ochratoxin A and food contaminant// J. Toxicol. Lett.- 82/83.-1995.- 56-63.
57. Creppy E.E., Baudrimont I. and A.-M. //Haw Aspartame Prevents The Toxicity Of Ochratoxin A/ J. Toxicol. Sciences.- 23(II).-1998.- 689-877.
58. Culter R.G. (1984). Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 7627-7631.
59. Darroudi F.,Targa H., Natarajan A.T. // Influence of dietary carrot on the cytostatic drug activity of cyclophosphamide and its main directly acting metabolite: Induction of sister-chromatid exchanges in normal human lymphocytes, Chinese hamster ovary cells, and their DNA repair-deficient cell lines./Mutat. Res. - 1988. - 198. - 327-337.
60. Davison A., Ronssean E., Dunn B. // Putative anticarcinogenic action of carotenoids: nutritional implication./ Can. J. Phisiol. Pharmacol.-1993.-71.- 732-745.
61. De Flora S. // Mechanismus of inhibitors of mutagenesis and carcineyenesis / Mutat.Res., 1998, 402, 151-158.
62. De Flora S. //Mechanisms of inhibitors of mutagenesis and carcinogenesis/ Mutat. Res. - 1992.- 23. -67-73.
63. De Freitas J.M., R. Meneghini //Iron and its sensitive balance in the cell/ Mutation Research.- 475.-2001.
64. Dixon L.B. et al. //Difference in energy, nutrient and food intakes in a US sample of Mexican-American women and men/Am. J. Epidemiol. 152(6).¬2000. -548-557.
65. Dreosti I.E. //Zinc and the gene/ Mutation Research.- 475.-2001.
66. Duthie S.J., A. Ma, M.A. Ross, A.R. Collins// Antioxidant supplementation decreases oxidative DNA damage in human lymphocytes/ Cancer Res. 56.¬
1996. - 1291-1295.
67. Durnev A.D. at el // The influence of two carotenoid food dyes on clastogenic activities of CYPF and DN in mise./ Food and Chem. Toxic.-36.-1998.-1-5.
68. Duthie S.J., A.R. Collins, G.G. Duthie// The role of carotenoids in modulating DNA stability and lipid peroxidation: importance for human health/ Subcell. Biochem.- 30.-1998.- 181-207.
69. El-Bayoumy K.//Protective role of selenium ongenetic damage and on cancer/ Mutation Research.- 475.-2001.
70. Erdman J.W., Bierer T.L., Gugger E.T.. Ann. NY Acad. Sci. -1994.- 691, 76-85.
71. Fenech M.// Recommended dietary allowances (RDAs)/ Mutat. Res.-5(1).- 2000.-251-256.
72. Fenech M.//Chromosomal damage rate, ageing and diet/ Ann. NY Acad. Sci.- 854.-1998.-23-36.
73. Fenech. M.// The role of folic acid and Vitamin B12 in genomic stability of human cells// Mutation Research 475 (2001) 57-67.
74. Ferguson Lynnette R. //Role of plant polyphenols in genomic stability/ Mutation Research.- 475.-2001.- 89-111.
75. Gasiorowsi K. Et al.// A review of the genotoxicity of marketed pharmaceuticals/ Mutat. Res. 2001, 488, pp. 151-169.
76. Gaveral H., Friedman S., Alberts D., Ramsey L. // Oral cancer prevention : the case for carotenoids and antioxidation nutrients. / Prev. Med. - 1993. - 22.-701-707.
77. Giovannucci E.// Selenium and risk of prostate cancer/ Lancet.- 352.-1998.-755-756.
78. Hageman G.J., Stierum R.N.//Niacin, poly(ADP-ribos)polymerase-1 and genomic stability// Mutation Research.- 475.- 2000.- 36-41.
79. Halliwell B. //Vitamin C and genomic stability// Mutation Research.- 475.¬
2001. - 29-35.
80. Hartman P.E., Shankel D.M// Antimutagens and anticarcinogens: a survey of putative interceptor molecules ./Environ. and Mol. Mutagenes.-1990.- 15.¬145-182.
81. Hayatsu H., Negishi T., Arimoto S., Hayatsu T. // Porphyrins as potential inhibitors against exposure to carcinogens and mutagens./Mutat. Res. - 1993. - 290.-79-85.
82. Hayatsu H., Sakae Arimoto, Tomoe Negishi.// Dietary inhibitors of mutagenesis and carcinogenesis./ -Mutat.Res.-1988.-202.-429-446.
83. Hennekens C.H., Buring J.E., J.M. Gaziano, Antioxidant vitamins and cardiovascular disease, in: A. Bendich, R.J.// Deckelbaum (Eds.), Preventive Nutrition: The Comprehensive Guide for Health Professionals/ Humanae Press.- Totowa, NJ.- 1996.- pp. 171-180.
84. Heo M.Y., Jae L.H., Jung S.S. 1996
85. Heo M.Y., Lee S.J. et al.// Modification affects Galangin 1994
86. Isler O. Carotenoids. - Basel , 1997.
87. Iwama Y., Nishimura S., Katoh K., Sano K. //Atherosclerosis.-1994.-109.-1,2.-
26.
88. Jacobson E.L., Shiek W.M.//Mapping the role of NAD metabolism in prevention of cancerogenesis/ Mol. Cell. Biochem.-193.-1999.-69-74.
89. Konopacka M., M. Widel, J. Rzeszowska-Wolny// Modifying effect of b- carotene against gamma-ray-induced DNA damage in mouse cells// Mutat. Res.- 417.-1998.- 85-94.
90. Konopacka M., J. Rzeszowska-Wolny// Modifying effect of Vitamins C, E and b-carotene against DNA damage in mouse cells/ Mutat. Res.- 418.-1998.- 57¬63.
91. Kornhauser A., W.G. Wamer, L.A. Lambert, R.R. Wei// b-Carotene inhibition of chemically-induced toxicity in vivo and in vitro/ Food Chem. Toxicol.- 32.-1994.- 149-154.
92. Levander O.A., P.D. Whanger// Deliberations and evaluations of the approaches, endpoints and paradigms for selenium and iodine dietary recommendations/ J. Nutr. 126.-1996.- 2427S-2434S.
93. Lindahl T., Wood R.D.//Quality control by DNA repair/Science.-286.-1999.- 1897-1905/
94. Linder M.C.//Copper and genomic stability in mammals/ Mutation Research.- 475.-2001.
95. Linder M.C.//Copper: in Present Knowledge in Nutrition/ ILSI Press, DC.- 1996.-307-319.
96. Lowe G.M., L.A. Booth, A.J. Young, R.F. Bilton// Lycopene and b-carotene protect against oxidative damage in HT29 cells at low concentrations but rapidly lose this capacity at higher doses/ Free Rad. Res. -30.-1999.- 141-151.
97. Manoharan K., Banerjee I. // Beta-carotene reduces sister chromatid exchanges induced by chemical carcinogens in mouse mammaly cells in organ culture. / Cell Biol. Int. Rep. - 1985. - 9. - 783-789.
98. Martin F., Coli K., Phillips D.// Genotoxicity of human milk extracts and detection of DNA damage in cells recovered from breast milk/ Biochem. Biophis. Res. Commun., 1999, 257(2): 319-320.
99. Mayne S.T. // Beta-carotene, carotenoids and clisease prevention in human. / Faseb J. - 1996. - 10,7. - 690-701.
100. Meyers D.G. // The iron hypothesis — does iron cause atherosclerosis?/ Clin. Cardiol.- 19.-1996.- 925-929.
101. Moller S.E. // Effect of Aspartam and protein, advinistered in pyenylalanine-equivalent doses, on plasma neural/ Pharm. And Tox. 68.-1991.¬408-412.
102. Moon R.C., A.I. Constantinou// Dietary retinoids and caro-tenoids in rodent models of mammary tumorigenesis/ Breast Cancer Res. Treatment.- 46.-1997.¬181-189.
103. Morris M.C. at. El. //Vitamin E and Vitamin C supplement use and risk of incident Alzheimer disease./ Alzheimer Disease &Associated Disorders.- 12(3).-1998.-121-126.
104. Olson J.A. . J. Nat. Cancer Inst. -1984.-73(6).- 1439-1444.
105. Omenn G.S., Goodman G.E. et al. //Effects of a combination of beta-carotene and vitamin A on lung cancer disease/ N. Engl. J. Med.-334.-1996.- 1150-1155.
106. Omenn G.S.// Chemoprevention of lung cancer: the rise and demise of b- carotene/ Ann. Rev. Public Health.- 19.-1998.- 73-99.
107. Peto R., R. Doll, J.D. Buckley, M.B. Sporn// Can dietary b-carotene materially reduce human cancer rates?/ Nature 290.-1981.- 201-208.
108. Polan P.R., Mikalm.S., Basu J., Romney S.L. Nutr. Cancer.- 1991.- 15(1).-13-20.
109. Preston R.J., Dean B.J., Galloway S. et al// Mammalian in vivo cytogenetic assays. Analysis of chromosome aberrations in bone marrow cells./ Mutat.Res. -1987.-189.- 157-165.
110. Raj A.S., Katz M. // Beta-carotene as an inhibitor of a benzo(a)pyrene and mitomycin C induced chromosomal breaks in the bone marrow of mice. /Can. J. Genet and Cytol. - 1985. - 27. - 598-602.
111. Raj A.S. // Beta-carotene as an inhibitor of mitomycin C induced chromosomal breaks in mice. /Can. J. Genet and Cytol. - 1985. - 26. - 78-86.
112. Ranney et al.// Aspartam status and hematological findings in predominately black elderly persons from urban low-income households/ Am. J. Clin. Nutr. 32.-1976.- 2346-2353.
113. Renner H.W. // Anticlastogenic effect of beta-carotenein Chinese hamster. Time and dose response studies with different mutagens./Mutat. Res.-1985.- 144.-251-256.
114. Renner H.W., Knoll M.//Antimutagenic effects of carotenoids on male germ cells of mice./Mutat.Res.-1984.-140.-127-129.
115. Riso P., A. Pinder, A. Santangelo, M. Porrini// Does tomato consumption effectively increase the resistance of lymphocyte DNA to oxidative damage?/ Am. J. Clin. Nutr.- 69.-1999.- 712-718.
116. Rosenkranz M., Zierler H.//Chromosomenanalysen bei Abortus./ Wien. Med. Wochenschr.- 1990.-140.-545-547.
117. Saltman P., J. Gurin, I. Mothner, Nutrition Book, The University of California, San Diego, Little Brown &Company, Boston, 1993.
118. Salvadori D.M., Ribeiro L.R., Oliveira M.D. et al. // Beta-carotene as a modulator of chromosomal aberrations induced in mouse bone marrow cells. / Environ. Mol. Mutagen. - 1992. - 20. - 206-210.
119. Salvadori D.M., Ribeiro L.R., Oliveira M.D. et al. // The protective effect of beta-carotene on genotoxicity induced by cyclophosphamide. / Mutat. Res. - 1992. - 265. -237-244.
120. Salvadori D.M.. // Anticlastogenic effects of beta -carotene in mammals. / Rev. Bras. Genet. - 1991. - 14. - 1095-1096.
121. Starvic B.// Biological significance of trace levels of mutagenic heterocyclic aromatic amines in human diet: a critical review./ Food and Chem. Toxicol.- 1992.-32.- 977-994.
122. Scott D., Danford N.D., Dean B.J. et al. Cromosome aberration assay in mammalian cells in vitro. // Report of the UKEMS Sub-Committee on Guidelines for Mutagenicity Testing. / Ed. Dean B.J. United Kingdom Environmental Mutagen Society, Swnsea , 1983. - 43-64.
123. Scott D., Galloway S., Marshall R.R. et al. // Genotoxicity under extreme culture conditions. / Mutat. Res. - 1991. - 257. - 147-204.
124. Selhaub J., Bagley L.C.//B vitamins, homocysteine and neurocognitive function in the elderly/ Am. J. Clin. Nutr. 71(2).-2000.-614-620.
125. Shibata A., Sasaki R., Ito Y. et al. (1989). Int. J. Cancer, 44, 48-52.
126. Sies H., W. Stahl, A.R. Sundquist// Antioxidant functions of vitamins: Vitamin E and C, b-carotene and other carotenoids/ Ann. N.Y. Acad. Sci.- 669.-1992.- 7-20.
127. Skibola C.F., M.T. Smith, E. Kane, E. Roman, S. Rollinson, R.A. Cartwright, G. Morgan, Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene are associated with susceptibility to acute leukemia in adults/ Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1999.-12810-12815.
128. Smith A.H., Waller K.D. Am. J. Epidemiol.- 1991.- 133(7).- 661-671.
129. Stich H.F., Dunn B.P. // Relationship between cellular level of beta-carotene and sensitivity to genotoxic agents. / Int. J. Cancer. - 1986. - 38. - 713¬717.
130. Taillemite J.L.// Cytogenetique et troubles de la reproduction./ Contracept. Fertil.Sex.-1981.-9.-741-744.
131. Tangney Ch.C., Shekelle R.B., Raynor W. et al. Am. J. Clin. Nutr.- 1987.-45.- 764-769.
132. Umegaki K., S. Ikegami, K. Inoue, T. Ichikawa, S. Kobayashi, N. Soeno, K. Tomabechi// b-Carotene prevents X-ray induction of micronuclei in human lymphocytes/ Am. J. Clin. Nutr. 59.-1994.- 409-412.
133. Van Rensburg C.E., Tberon A., G.A. Richards et al. // Investigation of the relationships between plasma levels of ascorbate, vitamin E and beta-carotene and frequency of sister-chromatid exchanges and release of reactive oxidants by blood leukocytes from cigarette smokers. / Mutat. Res. - 1989. - 215. - 167¬172.
134. Waters M.D., Stack H.F., Jackson M.A. //Inhibition of genotoxic effects of mammalian germ cell mutagens/ Mutat. Res. - 1998.-v. 402.- 129-138.
135. Weisburger J.H. // Antimutagenesis and anticarcinogenesis, from the past to the future/ Mutat. Res.-2001.-480.- 23-35.
136. Wilson J.W., C.W. Enns, J.D. Goldman, K.S. Tippett, S.J.Mickle, L.E. Cleveland, P.S. Chahil//Data Tables: Combined Results from USDA's 1994 and 1995 Continuing Survey of Food Intakes By Individuals and 1994 and 1995 Diet and Health Knowledge Survey, USDA/ARS Food Surveys Research Group, Beltsville Human Nutrition Research Center, Riverdale, MD, 1997.
137. Wolterbeek A.P., Roggeband R., van Moorsel C.J., Baan R.A., Koeman J.H., Feron V.J., Rutten A.A. // Vitamin A and beta-carotene influence the level of benzo(a)pyrene-induced DNA adducts and DNA-repair activities in hamster tracheal epithelium in organ culture. / Cancer Lett. - 1995. - 91. - 205-214.
138. Wotkins M.L., Erickson J.D.// Multivitamin use and mortality in a large prospective study/ Am. J. Epidemiol. 152(2).-2000.-149-162.
139. Wаng X-D, Liu Chin-Kum // Diet and Gastric Cancer / Gl Cancer: An International Journal of Gastrointestinal Oncology, 1998.
140. Ziegler R.G. // A review of epidemiological evidence that carotenoids reduce the risk of cancer, J. Nutr. 119.-1989.- 116-122.