ВВЕДЕНИЕ 4
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 6
1.1 Современные носители лекарственных препаратов 6
1.2 Материалы для формирования лекарственных носителей 6
1.2.1 Синтетические материалы 6
1.2.2 Природные биоразрушаемые полимеры 8
1.2.3 Поли(3-гидроксибутират) в качестве носителя для препаратов .... 11
1.2.4 Применение композитных материалов для формирования
лекарственных носителей 12
1.3 Получение носителей лекарственных препаратов 12
1.3.1 Получение микрочастиц для депонирования препаратов 14
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 18
2.1 Характеристика П3ГБ 18
2.2 Синтетические полимеры 20
2.3 Лекарственные препараты 20
2.4 Методы получения микрочастиц 21
2.4.1 Получение микрочастиц эмульсионным методом 22
2.4.2 Получение микрочастиц методом распылительного высушивания 24
2.5 Изучение характеристик микрочастиц 24
2.6 Исследование оттока лекарственных препаратов из композитных
микрочастиц in vitro 26
3. РЕЗУЛЬТАТЫ 28
3.1 Характеристика композитных микрочастиц 28
3.2 Характеристика композитных микрочастиц, нагруженных
лекарственными препаратами 30
3.3 Исследование оттока лекарственных препаратов из композитных
микрочастиц in vitro 36
3.4 Оценка лекарственной эффективности микрочастиц, нагруженных ЛВ
на примере модельных микроорганизмов Escherichia coli 40
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 46
ВЫВОДЫ 48
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 50
Системы контролируемой доставки лекарств (СКДЛ) предназначены для непрерывной подачи содержащихся в них веществ в течение длительного времени с заранее заданной скоростью. Контролируемая доставка препаратов особо востребована при различных инфекционных, в том числе долготекущих и системных заболеваниях[1].
Важным аспектом для создания лекарственных носителей является выбор материала, используемого в качестве матрикса. Такой материал должен обладать рядом медико-биологических и физико-механических свойств, например, таких как биосовместимость и биодеградация.
На сегодняшний день поиск и синтез новых материалов для доставки лекарственных средств, отвечающих необходимым требованиям, является перспективным направлением [2].
Синтетические материалы, как правило, более доступны для конструирования СКЛД, чем полимеры природного происхождения, но их большим недостатком является непредсказуемое взаимодействие с клетками и неконтролируемое время биодеградации в среде организма.
Биодеградируемые природные полимеры, используемые как носители лекарственных веществ (ЛВ), такие как коллаген, желатин, хитозан и полиэфиры бактериального происхождения - полигидроксиалканоаты (ПГА), обладают высокой биосовместимостью, постепенно разрушаются в организме и, благодаря этому, появляется возможность контролировать выход ЛВ в окружающую среду. Так же в настоящее время активно ведется разработка и исследование композитных носителей для доставки ЛВ, с целью улучшения эксплуатационных и технологических характеристик носителей, а так же для регулирования скорости высвобождения ЛВ.
Следует отметить, что при использовании традиционных лекарственных форм дозировка и концентрация лекарственных веществ в организме не поддается контролю, что приводит к увеличению терапевтической дозы, которое влечет за собой увеличение нежелательных побочных эффектов [1, 3, 4].
Изучение новых систем доставки ЛВ с пролонгированным действием является приоритетной задачей в медицине [1, 2].
На сегодняшний день существуют различные методы, которые позволяют сконструировать матрикс для ЛВ, отвечающий всем необходимым механическим и физико-химическим свойствам.
Целью данной работы явилось конструирование и исследование носителей, в виде микрочастиц на основе поли(3-гидроксибутирата) (П3ГБ) в композиции с синтетическими полимерами, для депонирования лекарственных препаратов.
Исходя из поставленной цели, были сформулированы следующие задачи:
1. Получить образцы микробного биополимера, синтезируемого микроорганизмами Cupriavidus eutrophus B-10646;
2. Получить микрочастицы на основе поли(3-гидроксибутирата) в композициях с полиэтиленгликолем (П3ГБ/ПЭГ) и поли(молочно- гликолевой кислотой) (П3ГБ/ПМГК), нагруженные лекарственными препаратами;
3. Изучить влияние метода получения на свойства микрочастиц;
4. Исследовать выход лекарственных препаратов из микрочастиц в модельную среду in vitro;
5. Оценить лекарственную эффективность микрочастиц, нагруженных лекарственными препаратами на примере грамотрицательной бактерии Escherichia coli.
Данная работа посвящена конструированию полимерных лекарственных носителей в виде микрочастиц из композитных материалов, на основе природного поли(3-гидроксибутирата) и биоразлагаемых синтетических полимеров, с использованием эмульсионного метода и метода распылительного высушивания.
В данной работе в сравнительном аспекте изучены и описаны характеристики полимерных микрочастиц, исследовано влияние метода получения и состава композитного материала на процентный выход, средний диаметр, показатель полидисперсности и дзета-потенциал полученных микрочастиц.
На основе проведенного анализа было показано, что микрочастицы на основе П3ГБ/ПЭГ в процентном соотношении 50:50 и П3ГБ/ПМГК (75:25) имели более высокие показатели выхода микрочастиц и значения дзета- потенциала, в сравнении с таковыми у композитов с другим процентным соотношением компонентов. В связи с этим, данные составы композитов были выбраны для получения микрочастиц, нагруженных лекарственными препаратами и проведения дальнейших исследований. Получены микрочастицы, нагруженные лекарственными препаратами разного фармакологического действия: цефтриаксон, рифампицин и 5-фторурацил (10% от массы композита). Изучены и проанализированы их свойства, а так же проведены исследование оттока препаратов из полученных микрочастиц in vitroи оценка лекарственной эффективности носителей, нагруженных цефтриаксоном и рифампицином на модельной культуре условно¬патогенных микроорганизмов E. coli.Показана эффективность действия и перспективность данных микрочастиц в качестве пролонгированной лекарственной формы, позволяющей донести необходимую концентрацию препарата в определенное место. Полученные данные о влияние метода изготовления на средний диаметр микрочастиц, позволяют варьировать данный параметр, при необходимости получения микрочастиц определенного размера.
По результатам данной работы подготовлена и направлена статья в рецензируемый журнал «Drying technology».
