Введение 5
2 Материалы и методы 21
2.1 Выделение ДНК из периферической крови по протоколу
DIAtomTMDNAprep 21
2.2 Генотипирование 23
2.2.1. Амплификация 23
2.2.2 Рестрикция 24
2.3 Электрофорез 25
2.3.1 Метод приготовления агарозного геля 25
2.3.2 Электрофорез ДНК в агарозном геле 25
2.4 Статистический анализ 26
3 Результаты и обсуждение 27
3.1 Анализ выборок исследуемых детей, проживающих на территории
Красноярского края 27
3.2 Анализ распределения аллельных вариантов генов цитокинов IL-4 (С-
590Т, С-33Т), IL-5 (С-703Т) у больных с различным уровнем тяжести атопической бронхиальной астмы 28
3.3 Анализ распределения аллельных вариантов генов цитокинов IL-4 (С- 590Т, С-33Т), IL-5 (С-703Т)при различных уровнях контроля над течением бронхиальной астмы 30
3.4 Сравнительная характеристика изученных аллельных вариантов с
распространенностью в других европеоидных популяциях 32
Список сокращений 35
Выводы 36
Список литературы 37
Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее тяжелых аллергических заболеваний в детском возрасте, в ее основе чаще всего лежат атопические механизмы, характеризующиеся рецидивами бронхиальной обструкции [1, 2]. Формирование, развитие и течение АБА зависит от факторов окружающей среды и от генетических признаков.
Патогенетической основой АБА является аллергическое воспаление, но до сих пор до конца не изучены многие этапы формирования и течения заболевания [3]. Возможно, это обусловлено особенностями эндогенной регуляции межклеточных взаимодействий, осуществляемой цитокинами - регуляторами защитных реакций организма.
Цитокины играют существенную роль в контроле всех стадий развития аллергических реакций и воспаления, поэтому анализ регуляции их активности имеет очень большое значение для понимания молекулярных основ патогенеза АБА [4]. Формирование аллергических реакций также осуществляется при участии цитокинов и их взаимодействий между собой [3, 5, 6]. Гены цитокинов характеризуются наличием одного или нескольких структурных полиморфизмов, которые оказывают влияние на функциональную активность или уровень экспрессии кодируемых белков [7]. Полиморфизмы представлены в популяции несколькими разновидностями - аллелями, что обусловливает разнообразие признаков внутри вида. Большую долю в генетические полиморфизмы вносят замены одного нуклеотида на другой, которые осуществляются во всех структурных элементах гена: экзонах, интронах, промоторном регионе, но функциональное значение имеют только полиморфизмы в проморотных регионах.
Выявление взаимосвязей генов, особенностей функционирования цитокинов и факторов риска заболевания поможет понять, как формируется неконтролируемое течение атопической бронхиальной астмы, а также позволит улучшить меры профилактики ее развития. В результате биоинформативного исследования определены гены для БА. Одни из главных вовлекаемых в аллергический процесс цитокинов закодированы на длинном плече 5 хромосомы [8]. Эта область включает всебя кластер генов цитокинов, в том числе генов,кодирующих IL-4, IL-5. Исследования анализа ассоциаций полиморфизмов указанных генов с астмой противоречивы в разных популяциях [9 - 15]. Важно учитывать межпопуляционные и межэтнические особенности в распределении частот исследованных полиморфных вариантов генов цитокинов.В России полиморфизм генов цитокинов в популяциях и у больных астмой практически не исследован.
В связи с этим, целью настоящего исследования было получить распределение аллельных вариантов генов цитокинов IL-4 (С-590Т, e-BBT}, IL-5 (C-703T} у детей больных атопической бронхиальной астмой с различной степенью тяжести и уровнем контроля заболевания в г. Красноярске.
Задачи:
1. Оценить распространенность аллельных вариантов полиморфизма гена IL- 4 (С-590Т, C-33T}, IL-5 (C-703T} среди детей больных атопической бронхиальной астмой с различной степенью тяжести (легкая - ЛБА, средняя - СБА, тяжелая - ТБА).
2. Оценить распространенность аллельных вариантов полиморфизмов IL-4 (С-590Т, C-33T}, IL-5 (C-703T} среди детей больных атопической бронхиальной астмой с различным уровнем контроля над заболеванием (контролируемая - КАБА и неконтролируемая - НАБА).
3. Провести сравнительную характеристику изученных аллельных вариантов с распространенностью в других европеоидных популяциях.
Работа выполнена в ФГБНУ ФИЦ КНЦ СО РАН обособленное подразделение «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера».
1. Распространенность аллельного варианта полиморфизма гена IL-4 (С-ЗЗТ) среди детей больных атопической бронхиальной астмой с различной степенью тяжести показывает тенденцию к ассоциации аллельного варианта Т с АБА в группе с легкой формой заболевания (0,09%).
2. Распространенность аллельного варианта полиморфизма IL-4 (С-ЗЗТ) среди детей больных атопической бронхиальной астмой с различным уровнем контроля над заболеванием показывает тенденцию к ассоциации аллельного варианта Т с АБА (0,08%) и КАБА (р=0,09).
3. Распределение аллельных вариантов промоторных регионов генов исследуемых цитокинов соответствуют распределению у европеоидов в других популяциях.
1. Намазовой-Барановой, Л. С. Аллергия у детей: от теории к практике / Л.С. Намазова-Баранова. - М.: Союз педиатров России, 2011 - 2012. - 667 с.
2. Баранов, В. С. Некоторые молекулярно-генетические аспекты этиопатогенеза атопической бронхиальной астмы / В. С. Баранов, Т. Э. Иващенко, О. В. Лаврова // Медицинская генетика. - 2008. - Т. 7, No 10. - С. 3-13.
3. Евминенко, С. А. Заболеваемость населения Красноярского края в 2014 году / С. А. Евминенко, В. К. Соколовская, Л. В. Антоняк, О. Б. Михайлова // Статистический сборник. - 2015. - С. 109.
4. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А. Г. Чучалина. - М.: Атмосфера, 2007. - 104 с.
5. Смирнова, С. В. Аллергия и псевдоаллергия (к вопросам
распространённости, этиологии, патогенеза, дифференциальной диагностики и терапии) / С. В. Смирнова. - Красноярск: Гротеск, 1997. - 220 с.
6. Asher, M. I. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC): rationale and methods / M. I. Asher // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol. 8, No 3. - P. 483-491.
7. Смирнова, С. В. Аллергия и псевдоаллергия (к вопросам
распространённости, этиологии, патогенеза, дифференциальной диагностики и терапии) / С. В. Смирнова. - Красноярск: Гротеск, 1997. - 220 с.
8. Фрейдин, М. Б. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой / M. Б. Фрейдин, В. П. Пузырев, Л. М. Огородова // Генетика человека. - 2002. - T. 38, №12. - C. 1-9.
9. Li, L. Role of interleukin-4 genetic polymorphisms and environmental factors in the risk of asthma in children / L. Li, Y. Li, X. C. Zeng // GenetMolRes. - 2016. - Vol. 15, № 4. - P. 36-43
10. Davoodi, P. A preliminary study on the association of single nucleotide polymorphisms of interleukin 4 (IL4), IL13, IL4 receptor alpha (IL4Ra) & Tolllike receptor 4 (TLR4) genes with asthma in Indian adults / P. Davoodi, P. A. Mahesh, A. D. Holla, N. B. Ramachandra // Indian J. Med. Res. - 2015. - Vol. 142, № 6. - P. 675-80.
11. Tang, L. Association of IL-4 promoter polymorphisms with asthma: a metaanalysis / L. Tang, H. G. Lin, B. F. Chen // GenetMolRes. - 2014. - Vol. 13, № 1.
- P. 1383-94.
12. Yang, H. J. Association between the interleukin-4 gene C-589T and C+33T polymorphisms and asthma risk: a meta-analysis / H. J. Yang ArchMedRes. - 2013. - Vol. 44, № 2. - P. 127-35.
13. Freidin, M. B. Polymorphism of interleukins and interleukin receptor genes: population distribution and association with atopic bronchial asthma / M. B. Freidin, V. P. Puzyrev, L. M. Ogorodova // Genetika. - 2002. - Vol. 38, № 12. - P. 1710-8.
14. Melen, E. Interactions between glutathione S-transferase P1, tumor necrosis factor, and traffic-related air pollution for development of childhood allergic disease / E. Melen, F. Nyberg, C. M. Lindgren // Environ. Health Perspect. - 2008.
- Vol. 116, № 8. - P. 1077-1084.
15. Padron-Morales, J. Polymorphisms of the IL12B, IL1B, and TNFA genes and susceptibility to asthma / J. Padron-Morales, C. Sanz, I. Davila // Investig Allergol Clin Immunol. - 2013. - Vol. 23, № 7. - P. 487-94.
16. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 3 е изд., испр. и доп. — М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. - 108 с.
17. The Global Asthma Report 2014 [Электронный ресурс] : Maps data and
resources. - Режим доступа:
http://www.globalasthmareport.org/resources/resources.php
18. Chung, K. F. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma / K. F. Chung // Eur Respir J. - 2014. - Vol. 43. - P. 343-73.
19. To, T. Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional world health survey / T. To //BMC Public Health. - 2012. - Vol. 12. - P. 204-211.
20. Chanez, P. Asthma: still a promising future? / P. Chanez, M. Humbert // Eur Respir Rev. - 2014. - Vol. 23. - P. 405-7.
21. Croisant, S. Epidemiology of asthma: prevalence and burden of disease / S. Croisant // Adv Exp Med Biol. - 2014. - Vol. 795. - P. 17-29.
22. Bjorksten, B. Worldwide time trends for symptoms of rhinitis and conjunctivitis: Phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood / B. Bjorksten and the ISAAC Phase Three Study Group // Pediatr Allergy Immunol. - 2008. - Vol. 19, № 2. - P. 110-24.
23. Pearce, N. Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) / N. Pearce and the ISAAC Phase Three Study Group // Thorax. - 2007. - Vol. 62. - P. 758-766
24. ISAAC [Электронный ресурс] : ISAAC Phase Three. - Режим доступа: http://isaac.auckland.ac.nz/phases/phasethree/phasethree.html
25. Asher, M. I. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys / M. I. Asher and the ISAAC Phase Three Study Group // The Lancet // 2006. - Vol. 368, № 9537. - P. 733743.
26. Чучалин А. Г. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 3е изд., испр. и доп. / А. Г. Чучалин - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. - 108 с.
27. GINA [Электронный ресурс] : A Pocket Guide for Physicians and Nurses
Updated 2015. - Режим доступа : http://ginasthma.org/wp-
content/uploads/2016/01/GINA Pocket 2015.pdf
28. Ненашева, Н. М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии / Н. М. Ненашева // Практическая пульмонология. - 2014. - № 2. - C. 1-10.
29. Свиридова, В. С. Иммунорегуляторные субпопуляции Т-клеток при опухолевом росте и аллергических заболеваниях / Свиридова В. С. // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Т. 39, № 3. - С. 38-47.
30. Gibson, P. G. Inflammatory phenotypes in adult asthma: clinical applications / P. G. Gibson // Clin. Respir. J. - 2009. - V. 3. - P. 198-206.
31. Wilson, C. B. Epigenetic control of T-helper-cell differentiation / C. B. Wilson, E. Rowell, M. Sekimata // Nat. Rev. Immunol. - 2009. - V. 9. - P. 91-105.
32 Свиридова, В. С. Иммунорегуляторные субпопуляции Т-клеток при опухолевом росте и аллергических заболеваниях / С. В. Свиридова, В. В. Климов // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - T. 39, № 3. - С. 3847.
33. Кетлинский, С. А. Цитокины / С. А Кетлинский., А. С. Симбирцев. - СПб.: Фолиант, 2008. - 552 с.
34. Козлов, В. А. Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений: Руководство для врачей / В. А. Козлов, А. Г. Борисов, С. В. Смирнова. - Новосибирск: Наука, 2009. - 274 c.
35. Коненков, В. И. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов / В. И. Коненков, М. В. Смольникова // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5. - № 1-2, - С. 11-28.
36. Фрейдин, М. Б. Генетика атопии: современное состояние / М. Б. Фрейдин, Е. Ю. Брагина, Л. М. Огородова // Вестник ВОГиС. - 2006. - Т. 10, № 3. - С. 492-503.
37. Фрейдин, М. Б. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов; популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой / М. Б. Фрейдин, В. П. Пузырев, Л. М. Огородова // Генетика. - 2002. - Т. 38, № 12. - С. 1-9.
38. Bidwell, J. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases /
J. Bidwell, L. Keen, G. Gallageher // Genes Immun. - 1999. - Vol. 1, № 1. - P. 319.
39. Gray, I. C. Single nucleotide polymorphisms as tools in human genetics / I. C. Gray, D. A. Campbell, N. K. Spurr // Hum. Mol. Genet. - 2000. - Vol. 9. - P. 2403-2408.
40. Syvanen, A. C. SNP attack on complex traits. Editorial / A. C. Syvanen, A. Issacson, U. Gyllensten // Nature Genet. - 1998. - Vol. 20. - P. 217-218.
41. Reddel, H. K. Pharmacological strategies for self-management of asthma exacerbations / H. K. Reddel, D. J. Barnes // ERJ. - 2006. - Vol. 28, № 1. - P. 182-99.
42. Симбирцев, А. С. Функциональный полиморфизм генов регулярных молекул воспаления / А. С. Симбирцев, А. Ю. Громова // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 3-10.
43. Цыган, В. Н. Генетический полиморфизм цитокинов / В. Н. Цыган, А. М. Иванов, Т. А. Камилова // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2010. - Т. 30, № 2. - С. 211-219.
44. Chiang, C. H. Association between the IL-4 promoter polymorphisms and asthma or severity of hyperresponsiveness in Taiwanese / C. H. Chiang, Y. C. Tang, M. W. Lin // Respirology. - 2007. - Vol. 12, № 1. - P. 42-48.
45. Чучалин, А. Г. Эффективность фенспирида у больных хронической обструктивной болезнью легких / А. Г. Чучалин, Е. И. Шмелев, С. И. Овчаренко // Consilium Medicum. - 2005. - № 7. - 857 с.
46. Смирнова, С. В. Концентрация IL-2, IL-4, IL-6 и IFNy в периферической крови и назальных смывах при респираторной атопии и псевдоатопии / С. В. Смирнова, Л. В. Зенкина, И. А. Игнатова // Рос. аллергологический журнал. - 2005. - № 1. - C. 30-34.
47. Kabesch, M. Polymorphisms in eosinophil pathway genes, asthma and atopy / M. Kabesch, M. Depner, I. Dahmen // Allergy. - 2007. - Vol. 62, № 7. - P. 423-8.
48. Robinson D. S. The role of the T cell in asthma / D. S. Robinson //J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 126, No 6. - P. 1081-1091.
49. Назаров, П. Г. Цитокины и воспаление / П. Г. Назаров // Общество с ограниченной ответственностью. - 2007. - № 4. - С. 401-421
50. Bidwell, J. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases. Supplement 1 / J. Bidwell, L. Keen, G. Gallageher // Genes Immun. - 2001. - Vol. 2, № 2. - P. 61-70.
51. Daneshmandi, S. Cytokine gene polymorphism and asthma susceptibility, progress and control level / S. Daneshmandi, A. A. Pourfathollah, Z. Pourpak // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 39, № 2. - P. 1845-1853.
52. Investig, J. Association of TNF-alpha -308 G/A and IL-4 -589 C/T gene promoter polymorphisms with asthma susceptibility in the south of Iran / J. Investig // Allergol. Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 17, № 6. - P. 361-366.
53. Dmitrieva-Zdorova, E. V. Analysis of polymorphisms in T(H)2-associated genes in Russian patients with atopic bronchial asthma / E. V. Dmitrieva-Zdorova, O. E. Voronko, E. A. Latysheva // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 22, № 2. - P. 126-132.
54. Huang H. R. The association between IFN-y and IL-4 genetic polymorphisms and childhood susceptibility to bronchial asthma / H. R. Huang, Y. Q. Zhong, J. F. Wu // Gene. - 2012. - Vol. 494, № 1. - P. 96-101.
55. Smolnikova, M. Association of Psoriases and Asthma with the IL-4 and IL-10 Gene Polymorphism in Siberian / M. Smolnikova, S. Smirnova // Abst. 15th International Congress on circumpolar Health. - 2012. - T. 39. - P. 171-172.
56. Berenguer, A. Genetic polymorphisms and asthma: findings from a case- control study in the Madeira island population / A. Berenguer, A. Fernandes, S. Oliveira // Biol Res. - 2014 Vol. 47, No 1. - P. 40-45
57. Narozna, B. Polymorphisms in the interleukin 4, interleukin 4 receptor and interleukin 13 genes and allergic phenotype: A case control study / B. Narozna, A. Hoffmann, P. Sobkowiak // Adv Med Sci. - 2015 Vol. 61, No 1. - P. 40-45.
58. Zhang, S. Interleukin-4 -589C/T Polymorphism is Associated with Increased Pediatric Asthma Risk: A Meta-Analysis / S. Zhang, Y. Liu Y. Li // Inflammation. - 2015 Vol. 38, No 3. - P. 1207-1212.
59. Zhang, S. Interleukin-4 -589 C/T Polymorphismis Associated with Increased Pediatric Asthma Risk: A Meta-Analysis / S. Zhang, Y. Li, Y. Liu // Inflammation.- 2015. - Vol. 38, № 3. - P. 1207-12.
60. Ризванова, Ф. Ф. Генетическая диагностика: полиморфизм генов цитокинов / Ф. Ф. Ризванова, О. И. Пикуза, Р. А. Файзуллина // Практическая медицина. - 2010. - Т. 45, № 6. - С. 41-43.
61. Zhang, J. H. Association between the interleukin 4 gene -590 C>T promoter polymorphism and asthma in Xinjiang Uighur children / J. H. Zhang, G. H. Zhou, T. T. Wei // GenetMolRes. - 2016. - Vol. 15, № 3. - P. 8-16
62. Davoodi, P. A preliminary study on the association of single nucleotide polymorphisms of interleukin 4 (IL4), IL13, IL4 receptor alpha (IL4Ra) & Tolllike receptor 4 (TLR4) genes with asthma in Indian adults / P. Davoodi, P. A. Mahesh, A. D. Holla // Indian J Med Res. - 2015. - Vol. 142, № 6. - P. 675-80.
63. Zhu, N. Association between the polymorphisms of interleukin-4, the interleukin-4 receptor gene and asthma / N. Zhu, Y. Gong // Chin Med J (Engl). - 2013. - Vol. 126, № 15. - P. 2943-51.
64. Yang, H. J. Association between the interleukin-4 gene C-589T and C+33T polymorphisms and asthma risk: a meta-analysis / H. J. Yang // Arch Med Res. - 2013. - Vol. 44, № 2. - P. 127-35.
65. Tang, L. Association of IL-4 promoter polymorphisms with asthma: a metaanalysis / L. Tang, H. G. Lin, B. F. Chen. Genet Mol Res. - 2014. - Vol. 13, № 1.- P. 1383-94.
66. Liu, Y. The -33C/T polymorphism in the interleukin 4 gene is associated with asthma risk: a meta-analysis / Y. Liu, A. Zhuo, W. Liu // J Investig Allergol Clin Immunol. - 2014. - Vol. 24, № 2. - P. 114-21.
67. Micheal, S. IL-4 gene polymorphisms and their association with atopic asthma and allergic rhinitis in Pakistani patients / S. Micheal, K. Minhas, M. Ishaque // Investig Allergol Clin Immunol. - 2013. - Vol. 23, № 2. - P. 107-11
68. Wang, Z. D. Association between the interleukin-4, interleukin-13 polymorphisms and asthma: a meta-analysis / Z. D. Wang, D. Lian, J. L. Shen // Mol Biol Rep. - 2013. - Vol. 40, № 2. - P. 1365-76.
69. Murphy, J. M. IL-3, IL-5, and GM-CSF signaling: crystal structure of the human beta-common receptor / J. M. Murphy, I. G. Young // VitamHorm. - 2006.- Vol. 74. - P. 1-30.
70. Мордвинов, В. А. Цитокины: биологические свойства и регуляция экспрессии гена интерлейкина-5 человека / В. А. Мордвинов, Д. П. Фурман // Вестник ВОГиС. - 2009. - Т.13, № 1. - С. 53-67.
71. Luger, T. A. Cytokine regulation in the skin. XV International congress of allergology and clinical immunology / T. A. Luger // Stockholm. Sweden. - 1994. - P. 26-34.
72. Takatsu, K. Role of interleukin 5 in immune regulation and inflammation / K. Takatsu // Nippon Rinsho. - 2004. - Vol. 62, № 10. - P. 1941-51.
73. Zabeau, L. Interleukin 5, eosinophilic diseases and therapeutic intervention / L. Zabeau, P. Gevaert, C. Bachert // Curr Drug Targets Inflamm Allergy. - 2003. - Vol. 2, № 4. - P. 319-28.
74. Сазонов, А. Э. Роль интерлейкина-5 при бронхиальной астме и регуляция его продукции: автореф. дис. доктора мед. наук : 14. 00. 16 / Алексей Эдуардович Сазонов. - Томск, 2004. - 44 с.
75. Lloyd, C. M. Regulatory T cells in asthma / C. M. Lloyd, C. M. Hawrylowicz // Immunity. - 2009. - Vol. 31, № 3. - P. 438-49.
76. Varricchi, G. Reslizumab and Eosinophilic Asthma: One Step Closer to Precision Medicine / G. Varricchi, G. Senna, S. Loffredo // Front Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P. 242-249.
77. Hunger, S. P. HRX involvement in de novo and secondary leukemias with diverse chromosome 11q23 abnormalities [see comments] / S. P. Hunger // Blood.-1993. - Vol. 81. - P. 3197-3203
78. Kabesch, M. Polymorphisms in eosinophil pathway genes, asthma and atopy / M. Kabesch, M. Depner, I. Dahmen // Allergy. - 2007. - Vol. 62, № 4. - P. 423-8.79.
79. Hong, S. J. IL-5 and thromboxane A2 receptor gene polymorphisms are associated with decreased pulmonary function in Korean children with atopic asthma / S. J. Hong, S. Y. Lee, H. B. Kim // JAllergyClinImmunol. - 2005. - Vol. 115, № 4. - P. 758-63.
80. Hong, S. J. IL-5 and thromboxane A2 receptor gene polymorphisms are associated with decreased pulmonary function in Korean children with atopic asthma / S. J. Hong, S. Y. Lee, H. B. Kim // J Allergy Clin Immunol. - 2005. - Vol. 115, № 4. - P. 758-63.
81. Kabesch, M. Polymorphisms in eosinophil pathway genes, asthma and atopy / M. Kabesch // Allergy. - 2007. - Vol. 62, № 4. - P. 423-8.
82. Freidin, M. B. Association of polymorphisms in the human IL4 and IL5 genes with atopic bronchial asthma and severity of the disease / M. B. Freidin, O. S. Kobyakova, L. M. Ogorodova // Comp Funct Genomics. - 2003. - Vol. 4, № 3. - P. 346-50.
83. Freidin, M. B. Polymorphism of interleukins and interleukin receptor genes: population distribution and association with atopic bronchial asthma / M. B. Freidin, V. P. Puzyrev, L. M. Ogorodova // Genetika. - 2002. - Vol. 38, № 12. - P. 1710-8.
84. Zhang, H. Association of IL4R gene polymorphisms with asthma in Chinese populations / H. Zhang, Q. Zhang, L. // Wang Hum Mutat. - 2007. - Vol. 28, № 10. - P. 1046-1052.
85. Losol, P. IL-5 Promoter Polymorphism Enhances IgE Responses to Staphylococcal Superantigens in Adult Asthmatics / P. Losol, S. H. Kim // Allergy Asthma Immunol Res. - 2015. - Vol. 5, № 2. - P. 106-9.
87. Johansson S.G. EAACI (the European Academy of Allergology and Cinical Immunology) nomenclature task force. A revised nomenclature for allergy / S. G. Johansson // Allergy. - 2001. - V. 56. - P. 813-821.
88. March, M. E. The genetics of asthma and allergic disorders / M. E. March, P. M. Sleiman, H. Hakonarson // Discov. Med. - 2011. - Vol. 11, № 56. - P. 35-45.
89. Demoly P. Update on asthma control in five European countries: results of a 2008 survey / P. Demoly // Eur. Respir. Rev. - 2010. - Vol. 19. - P. 150-157.
90. IGSR: The International Genome Sample Resource [Электронный ресурс] : Providing ongoing support for the 1000 Genomes Project data. - Режим доступа: http://www.internationalgenome.org/about