📄Работа №217591
Тема: Определение липофильности ингибиторов PI3K
Тип работы
Бакалаврская работа
Предмет
Химия
Объем:
51 листов
Год:
2021
Просмотров:
1
4500
руб.
🛒 Купить работу
Не подходит эта работа?
Закажите новую по вашим требованиям
Узнать цену на написание
Закажите новую по вашим требованиям
Представленный материал является образцом учебного исследования, примером структуры и содержания учебного исследования по заявленной теме. Размещён исключительно в информационных и ознакомительных целях.
Workspay.ru оказывает информационные услуги по сбору, обработке и структурированию материалов в соответствии с требованиями заказчика.
Размещение материала не означает публикацию произведения впервые и не предполагает передачу исключительных авторских прав третьим лицам.
Материал не предназначен для дословной сдачи в образовательные организации и требует самостоятельной переработки с соблюдением законодательства Российской Федерации об авторском праве и принципов академической добросовестности.
Авторские права на исходные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае возникновения вопросов, связанных с размещённым материалом, просим направить обращение через форму обратной связи.
Настоящий учебно-методический информационный материал размещён в ознакомительных и исследовательских целях и представляет собой пример учебного исследования. Не является готовым научным трудом и требует самостоятельной переработки.
📋 Содержание
Аннотация
Введение 6
1 Литературный обзор 8
1.1 Понятие липофильности 8
1.2 Правила Липинского в дизайне ингибиторов киназ 9
1.3 Влияние липофильности на ADMET характеристики 18
1.4 Методы определения липо фильности 21
1.4.1 Метод «встряхивания» 21
1.4.2 Метод титрования 23
1.4.3 Хроматографические методы 23
2 Обсуждение результатов 30
3 Экспериментальная часть 39
3.1 Реагенты и оборудование 39
3.2 Объекты исследования 39
3.3 Методика проведения эксперимента 41
3.4 Определение значения фактора удерживания 41
Заключение 43
Список используемой литературы 45
Введение 6
1 Литературный обзор 8
1.1 Понятие липофильности 8
1.2 Правила Липинского в дизайне ингибиторов киназ 9
1.3 Влияние липофильности на ADMET характеристики 18
1.4 Методы определения липо фильности 21
1.4.1 Метод «встряхивания» 21
1.4.2 Метод титрования 23
1.4.3 Хроматографические методы 23
2 Обсуждение результатов 30
3 Экспериментальная часть 39
3.1 Реагенты и оборудование 39
3.2 Объекты исследования 39
3.3 Методика проведения эксперимента 41
3.4 Определение значения фактора удерживания 41
Заключение 43
Список используемой литературы 45
📖 Аннотация
В данной бакалаврской работе проведено исследование, направленное на определение липофильности ряда перспективных ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) с использованием метода обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ). Актуальность исследования обусловлена ключевой ролью PI3K в сигнальных путях онкогенеза, что делает её важной мишенью для разработки новых противоопухолевых препаратов, а липофильность является критическим параметром, влияющим на фармакокинетику и биодоступность потенциальных лекарственных средств. В ходе работы была установлена высоколинейная корреляция (R=0.989) между логарифмом коэффициента распределения в системе октанол-вода (logP) и хроматографическим параметром удерживания (logk₀) для набора референсных соединений, что подтвердило валидность применяемого хроматографического подхода. На основе полученного калибровочного уравнения экспериментально определены значения липофильности для серии новых производных 5-цианопиримидина, рассматриваемых в качестве пероральных ингибиторов киназ. Результаты работы демонстрируют принципиальную возможность применения правил Липинского, включая критерий липофильности (logP), для рационального дизайна ингибиторов киназ, что согласуется с выводами таких исследователей, как Parang K. et al., изучавших механизм-ориентированный дизайн ингибиторов протеинкиназ, Schroder M. et al., анализировавших основы селективности, и Thakur A. et al., разрабатывавших ингибиторы PI3K. Научная значимость работы заключается в оптимизации методики скрининга липофильности, а практическая – в предоставлении количественных данных для отбора наиболее перспективных соединений-кандидатов на дальнейшие доклинические исследования в рамках разработки новых противораковых препаратов.
📖 Введение
Открытие лекарств - важный шаг в разработке новых лекарственных препаратов. Обычная процедура начинается с рассмотрения большого количества новых потенциальных молекул, которые тестируют против биохимических мишеней и выбирают те, которые проявляют значительную активность и могут рассматриваться как кандидаты для дальнейшей разработки.
Протеинкиназы составляют одно из крупнейших семейств белков в геноме человека, состоящее более чем из 500 представителей [1]. Их строго контролируемая каталитическая активность играет решающую роль в регуляции передачи сигналов в клетках. Передача сигнала через протеинкиназные каскады играет ключевую роль в процессах жизнедеятельности как здоровых клеток, так и раковых. Изменение функций киназ из-за мутаций или сверхэкспрессия часто приводит к развитию широкого спектра заболеваний. Поэтому в настоящее время многие исследователи нацелены на разработку программ синтеза ингибиторов киназ [2].
Например, большим противораковым потенциалом обладают ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) [3-6]. Эти низкомолекулярные соединения вмешиваются в ключевой для развития раковой опухоли путь, который помогает злокачественным клеткам выживать и пролиферировать. За последнее время было предпринято много попыток создания эффективного и безопасного ингибитора PI3K. На фармацевтическом рынке на данный момент присутствуют три представителя этого класса: Иделалисиб, Копанлисиб и Алпелисиб. Поэтому в настоящее время стратегическим направлением в терапии рака стала разработка ингибиторов киназ, в частности PI3K.
При молекулярном докинге изучаемых молекул основным правилом для выбора «молекулы-хита» является соответствие правилу Липинского 6
(правило пяти). Если молекула полностью соответствует указанному выше правилу, то, почти со стопроцентной вероятностью, такое соединение будет выступать в роли эффективного лекарства.
Цель работы: определение экспериментальных значений
липофильности впервые синтезированных ингибиторов PI3K киназ в структурном ряду производных 5-цианопиримидина.
Задачи работы:
- Ознакомиться с правилами Липинского и их физико-химическим обоснованием.
- Установить применимость правил в дизайне ингибиторов киназ.
- В ходе ряда экспериментов определить факторы удерживания соединений, взятых в качестве стандарта.
- Вывести основное уравнения для расчета липофильности изучаемых производных 5-цианопиримидинов и рассчитать ее значения.
Протеинкиназы составляют одно из крупнейших семейств белков в геноме человека, состоящее более чем из 500 представителей [1]. Их строго контролируемая каталитическая активность играет решающую роль в регуляции передачи сигналов в клетках. Передача сигнала через протеинкиназные каскады играет ключевую роль в процессах жизнедеятельности как здоровых клеток, так и раковых. Изменение функций киназ из-за мутаций или сверхэкспрессия часто приводит к развитию широкого спектра заболеваний. Поэтому в настоящее время многие исследователи нацелены на разработку программ синтеза ингибиторов киназ [2].
Например, большим противораковым потенциалом обладают ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) [3-6]. Эти низкомолекулярные соединения вмешиваются в ключевой для развития раковой опухоли путь, который помогает злокачественным клеткам выживать и пролиферировать. За последнее время было предпринято много попыток создания эффективного и безопасного ингибитора PI3K. На фармацевтическом рынке на данный момент присутствуют три представителя этого класса: Иделалисиб, Копанлисиб и Алпелисиб. Поэтому в настоящее время стратегическим направлением в терапии рака стала разработка ингибиторов киназ, в частности PI3K.
При молекулярном докинге изучаемых молекул основным правилом для выбора «молекулы-хита» является соответствие правилу Липинского 6
(правило пяти). Если молекула полностью соответствует указанному выше правилу, то, почти со стопроцентной вероятностью, такое соединение будет выступать в роли эффективного лекарства.
Цель работы: определение экспериментальных значений
липофильности впервые синтезированных ингибиторов PI3K киназ в структурном ряду производных 5-цианопиримидина.
Задачи работы:
- Ознакомиться с правилами Липинского и их физико-химическим обоснованием.
- Установить применимость правил в дизайне ингибиторов киназ.
- В ходе ряда экспериментов определить факторы удерживания соединений, взятых в качестве стандарта.
- Вывести основное уравнения для расчета липофильности изучаемых производных 5-цианопиримидинов и рассчитать ее значения.
✅ Заключение
В ходе данной бакалаврской работы была достигнута цель, а также выполнены поставленные задачи. По проделанной исследовательской работе можно сделать следующие выводы:
1. Осуществлена литературная проработка по заданной теме, в ходе которой определены эффективные методы экспериментального определения значений липофильности. Показано, что наряду с классическим методом определения гидрофобности в системе н-октанол - вода, все большее распространение принимают методы ВЭЖХ в режиме обращенно-фазового варианта. Показатель липофильности (гидрофобности) один из ключевых параметров в правилах Липинского. Установлена принципиальная возможность использования правил Липинского в дизайне ингибиторов киназ. Проанализированы основные обзоры в этом направлении.
2. В ходе лабораторных экспериментов определены факторы
удерживания для 6 веществ, взятых за стандарты. Для данных соединений известны значения коэффициента гидрофобности. Набор соединений отражает различные типы межмолекулярных взаимодействий.
Коэффициенты гидрофобности данных веществ прокоррелированы с фактором удерживания в ОФ ВЭЖХ. По полученным результатам выведено уравнение, связывающее между собой величины logk0 и logPo/w, с коэффициентом корреляции 0,989.
3. В условиях ВЭЖХ исследованы производные 5-цианопиримидинов. Данные соединения являются перспективными в качестве ингибиторов киназ с ожидаемым перроральным способом введения. Для такого способа введения, а также для проверки правила 5 Липинского, параметр липофильности является одним из ключевых. По результатам хроматографического эксперимента, по полученному в работе уравнению рассчитаны коэффициенты гидрофобности log P для 5-цианопиримидинов.
4. Наименьшее значение липофильности было получено для
соединения PHD-168, наибольшее - для PHD-174. Данные значения хорошо согласуются с природой заместителей при основном скафольде
цианопиримидинов, а именно с их объемом, поляризуемостью и
гидрофобностью. В целом, все изученные в работе соединения
соответствуют правилам Липинского, за исключением значения гидрофобности для PHD-174 (4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-5,6-
дигидропиридин-1 (2Н)-ил)-2-морфолино-6-(пиридин-3 -ил)-5-ционопирими- дина), которое занимает пограничное значение. Следовательно, исследованные 5-цианопиримидины могут быть рекомендованы для
дальнейшего исследования их в качестве ингибиторов киназ.
1. Осуществлена литературная проработка по заданной теме, в ходе которой определены эффективные методы экспериментального определения значений липофильности. Показано, что наряду с классическим методом определения гидрофобности в системе н-октанол - вода, все большее распространение принимают методы ВЭЖХ в режиме обращенно-фазового варианта. Показатель липофильности (гидрофобности) один из ключевых параметров в правилах Липинского. Установлена принципиальная возможность использования правил Липинского в дизайне ингибиторов киназ. Проанализированы основные обзоры в этом направлении.
2. В ходе лабораторных экспериментов определены факторы
удерживания для 6 веществ, взятых за стандарты. Для данных соединений известны значения коэффициента гидрофобности. Набор соединений отражает различные типы межмолекулярных взаимодействий.
Коэффициенты гидрофобности данных веществ прокоррелированы с фактором удерживания в ОФ ВЭЖХ. По полученным результатам выведено уравнение, связывающее между собой величины logk0 и logPo/w, с коэффициентом корреляции 0,989.
3. В условиях ВЭЖХ исследованы производные 5-цианопиримидинов. Данные соединения являются перспективными в качестве ингибиторов киназ с ожидаемым перроральным способом введения. Для такого способа введения, а также для проверки правила 5 Липинского, параметр липофильности является одним из ключевых. По результатам хроматографического эксперимента, по полученному в работе уравнению рассчитаны коэффициенты гидрофобности log P для 5-цианопиримидинов.
4. Наименьшее значение липофильности было получено для
соединения PHD-168, наибольшее - для PHD-174. Данные значения хорошо согласуются с природой заместителей при основном скафольде
цианопиримидинов, а именно с их объемом, поляризуемостью и
гидрофобностью. В целом, все изученные в работе соединения
соответствуют правилам Липинского, за исключением значения гидрофобности для PHD-174 (4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-5,6-
дигидропиридин-1 (2Н)-ил)-2-морфолино-6-(пиридин-3 -ил)-5-ционопирими- дина), которое занимает пограничное значение. Следовательно, исследованные 5-цианопиримидины могут быть рекомендованы для
дальнейшего исследования их в качестве ингибиторов киназ.
ИЛИ
Поиск аналога
📕 Список литературы
🖼 Скриншоты
🛒 Оформить заказ
⚡ Работу высылаем в течении 5 минут после оплаты.