Тема: Синтез новых производных 7-азаиндола

Рак – это неконтролируемая организмом аномальная пролиферация
клеток в этом же организме, образующаяся в результате аберраций в
наследственной информации конкретной клетки. Это очень серьезное
заболевание, которое по данным Всемирной Организации Здравоохранения
(ВОЗ) [1] и по исследованиям других групп ученых из ряда стран приводит к
смерти около 9,5-10 миллионов человек ежегодно [2, 3]. Можно сказать, что
каждая шестая смерть в этом мире случается по вине раковой опухоли.
И по сегодняшний день рак как целая группа различных заболеваний,
которых только самых распространенных насчитывается около 38
разновидностей для каждого из полов, наносит сильный удар по численности
населения в каждой стране и занимает второе место после сердечнососудистых заболеваний по числу заболевших. Опираясь на работы Jacques
Ferlay – руководителя ежегодными статистическими исследованиями в
межнациональном агентстве по исследованию рака, можно заметить
ужасающую тенденцию, что за последнее десятилетие количество новых
случаев развития опухолевых заболеваний возросло почти в полтора раза с
14.1 млн. до 19.3 млн. Смертность, по разным оценкам, тоже возросла на
2 млн., что можно связать с ростом населения за это же десятилетие на
миллиард [2, 4, 5].
Также по выводам ВОЗ и группы Jacques Ferlay существует около 20%
риска заболеть раком в течении жизни до 75 лет включительно и 10% риска
смерти от этого заболевания. Самым распространенным видом
злокачественного новообразования является рак молочной железы с 2.26 млн
случаев, но одновременно указанный вид опухоли является и самым щадящим
и приводит к летальному исходу в четверти случаев . Это все показывает
какой пласт проблем требуется решить современному научному сообществу
при разработке новых лекарственных препаратов для конкретного
новообразования. Несмотря на большой прогресс в разработке противоопухолевых
препаратов, все еще существуют множественные препятствия на пути групп
исследователей. К таким препятствиям можно отнести низкую
эффективность, особенно по истечении времени, когда у опухолевой клетки
развивается резистентность, являющаяся причиной неудачного лечения в 90%
случаев. Также ряд препаратов не могут использоваться вместе, поскольку
приводят к сильной токсичности для пациента, что серьезно влияет и на жизнь
человека, и на дальнейшее планирования того, какие препараты следует
использовать для эффективного лечения.
Поэтому поиск новых и безопасных противораковых препаратов,
которые заключаются в разработке соединений с высокой селективностью к
мишени является важной темой современных исследователей. Одним из
частых подходов является разработка будущей малой молекулы на базе
хорошо зарекомендовавшего себя структурного мотива, являющимся пусть и
не универсальным, но в определенной мере облегчающем разработку. [6, 7].
Целью данной работы является синтез новых производных 7-азаиндола,
направленных на противоопухолевые биологические мишени.
Для достижения данной цели требуется:
1. Оценить in silico возможность связывания в сайте мишени библиотеки
исследуемых соединений.
2. Провести синтез производных 7-азаиндола, соответствующих общему
разработанному дизайну лигандов.
3. Провести in vitro тестирование разработанных малых молекул.
Купить

По результатам данной работы можно сделать следующие выводы:
1. Был проведен поиск мишени и оценка способа связывания библиотеки исследуемых соединений в ее АТФ сайт. Выявлен консервативный способ связывания общего скаффолда и сохранение ключевых взаимодействий с аминокислотами в шарнирной области сайта. Соединение 142e сохранило дополнительное ключевое взаимодействие с Lys105, а соединение 137d образовало новые в гидрофобной области. Дополнительно были рассчитаны физико-химические свойства, по итогу которых все соединения соответствуют перорально биодоступным препаратам.
2. Успешно синтезирована библиотека соединений для ее оценки на клеточных моделях in vitro.
3. Провели биологические испытания полученных ранее соединений. Клеточная модель показала низкий цитотоксический эффект всех молекул, что позволяет использовать всю библиотеку для дальнейшей их оценки путем анализа жизнеспособности клеточной линии iPS. Было выявлено соответствие гипотезе о возможном использовании ингибиторов ROCK 1/2 в качестве дополнительного инструмента при культивировании клеточных линий стволовых клеток.
Купить