РЕФЕРАТ 2
ВВЕДЕНИЕ 7
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 История открытия рибосомы 8
1.2 Строение и функция бактериальной рибосомы 9
1.3 Рибосомный туннель 12
1.4 Хлорамфеникол 13
1.5 Метод молекулярной динамики 16
2 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 24
2.1 Комплекс протонированного по атому Nn L-HisCam с рибосомой E. coli.... 26
2.2 Комплекс протонированного по атому NT L-HisCam с рибосомой E. coli.... 27
2.3 Комплекс протонированного по NT и Nn L-HisCam с рибосомой E. coli 28
2.4 Сравнение различных вариантов протонирования L-HisCam 29
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Условия моделирования 32
3.2 Моделируемая система 32
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 34
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 35
Многие антибиотики ингибируют синтез белка, избирательно связываясь с бактериальными рибосомами, и тем самым способны излечивать инфекции. Антибиотики могут препятствовать трансляции, взаимодействуя с различными функциональными центрами рибосомы и либо фиксируя определенную конформацию рибосомы, либо препятствуя связыванию ее лигандов. Пептидилтрансферазный центр (ПТЦ), расположенный в большой субъединице рибосомы, является мишенью широкого спектра ингибиторов, принадлежащих к нескольким различным семействам, таким как амфениколы, линкозамиды, оксазолидиноны, плевромутилины, стрептограмины А и другие [1]. Одним из старейших ингибиторов, действующих на ПТЦ, является хлорамфеникол, известный как отличное антибактериальное средство.
Хотя хлорамфеникол не действует на эукариотическую цитоплазматическую рибосому, он легко связывается с рибосомами митохондрий млекопитающих [2 - 6]. Вмешательство в митохондриальную трансляцию, являющееся причиной основных побочных эффектов хлорамфеникола, значительно ограничило медицинское применение этого препарата во многих странах. Одним из подходов к разработке более селективных ингибиторов может быть изменение структуры хлорамфеникола с помощью дополнительных групп, которые будут способствовать взаимодействию конкретно с бактериальной рибосомой. Кроме того, быстрое распространение устойчивости к антибиотикам значительно ограничило медицинскую полезность многих доступных антибиотиков. Поэтому была исследована рибосомная связывающая и ингибирующая активность ряда аминокислотных аналогов хлорамфеникола. Однако ингибирующая способность аналогов не коррелировала с их сродством и в целом аминокислотные аналоги хлорамфеникола были менее активными ингибиторами трансляции по сравнению с оригинальным антибиотиком. Особый интерес вызвал L-гистидил- хлорамфениколамин, который связывается с рибосомой с сродством, превышающим сродство хлорамфеникола в 10 раз.
Целью настоящей работы является изучение связывания L-гистидил- хлорамфениколамина (L-HisCam) с бактериальной рибосомой методом моделирования молекулярной динамики.
1. Полученные методом моделирования молекулярной динамики комплексы L-HisCam в трёх вариантах протонирования показывают, что все они образуют устойчивое взаимодействие с рибосомой в А,А/Р,Р-состоянии. Устойчивость комплекса уменьшается в ряду:
NT+Nn > NT > Nn.
2. Метод молекулярной динамики позволил обнаружить, что во всех трёх вариантах протонирования остаток гистидина L-HisCam уходит из просвета рибосомного туннеля и образует связи с остатками G2505, C2611, m2A2503 и U2585, что затрудняет его взаимодействие с растущим пептидом. Это объясняет плохую способность L-HisCam ингибировать биосинтез белка.
