Помощь студентам в учебе
Синтез и исследование гетероциклизации S-производных 5-меркаптотетразола
|
РЕФЕРАТ 3
ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ 7
ВВЕДЕНИЕ 8
ГЛАВА 1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ТЕТРАЗОЛОВ РАЗЛИЧНОГО СТРОЕНИЯ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР) 10
1.1 Синтез незамещенного тетразола 10
1.2 Синтез 5-замещенных тетразолов 13
1.3 Синтез 1-замещенных тетразолов 16
1.4 Синтез 2-замещенных тетразолов 18
1.5 Синтез 1,5-дизамещенных тетразолов 18
1.6 Синтез 2,5-дизамещенных тетразолов 22
1.7 Синтез 1-К-5-меркапто- и 1-К-5-селенотетразолов. Реакции их
алкилирования, окисления и циклизации 23
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 26
2.1 Синтез S-непредельных производных 5-меркапто-1-метилтетразола 28
2.2 Исследование S-производных 5-меркапто-1-метилтетразола методом
ГХ-МС 29
2.3 Исследование S-производных 5-меркапто-1-метилтетразола методом
ЯМР 1Н 43
2.4 Изучение реакций 5-меркапто-1-метилтетразола с дибромалканами 48
2.5 Исследование галогенциклизации 5-аллилтио-1-метилтетразола 53
2.6 Исследование галогенциклизации 5-(3-бутенил)тио-1-метилтетразола 55
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 57
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 60
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 61
ABSTRACT 72
ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ 7
ВВЕДЕНИЕ 8
ГЛАВА 1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ТЕТРАЗОЛОВ РАЗЛИЧНОГО СТРОЕНИЯ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР) 10
1.1 Синтез незамещенного тетразола 10
1.2 Синтез 5-замещенных тетразолов 13
1.3 Синтез 1-замещенных тетразолов 16
1.4 Синтез 2-замещенных тетразолов 18
1.5 Синтез 1,5-дизамещенных тетразолов 18
1.6 Синтез 2,5-дизамещенных тетразолов 22
1.7 Синтез 1-К-5-меркапто- и 1-К-5-селенотетразолов. Реакции их
алкилирования, окисления и циклизации 23
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 26
2.1 Синтез S-непредельных производных 5-меркапто-1-метилтетразола 28
2.2 Исследование S-производных 5-меркапто-1-метилтетразола методом
ГХ-МС 29
2.3 Исследование S-производных 5-меркапто-1-метилтетразола методом
ЯМР 1Н 43
2.4 Изучение реакций 5-меркапто-1-метилтетразола с дибромалканами 48
2.5 Исследование галогенциклизации 5-аллилтио-1-метилтетразола 53
2.6 Исследование галогенциклизации 5-(3-бутенил)тио-1-метилтетразола 55
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 57
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 60
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК 61
ABSTRACT 72
Актуальность темы. Гиперазотные соединения являются очень перспективными энергоемкими соединениями. Предполагается, что они найдут широкое примение в пиротехнике как эффективные взрывчатые вещества, в энергетике как материалы для запасания энергии и химическом анализе. Одними из таких гиперазотных соединений являются тетразолы. Тетразолы — это гетероциклические соединения, содержащие пятичленные максимально ненасыщенные циклы, в которых 4 из 5 атомов представлены атомами азота.
Примерно с середины XX века тетразолы привлекают огромный, быстро возрастающий как научно-исследовательский, так и прикладной интерес. Тетразолы имеют исключительно важное значение в синтетической химии. Они используются в синтезе многих азотсодержащих гетероциклов — пиразолов, имидазолов, 1,2,4-триазолов, 1,3,4-оксадиазолов и, что особенно важно, ранее недоступных 3H-1,3,4-бензтриазепинов.
Соли тетразолия широко применяются в аналитической химии как экстрагенты для редкоземельных металлов.
Особый интерес к тетразолам обусловлен целым спектров их фармакологической активности. В частности, в ряду производных тетразола обнаружены потенциальные противовирусные, противовоспалительные, противоастматические, анальгетические, противомикробные, противогрибковые и другие средства. Кроме того, в медицинской практике уже применяются препараты, действующим веществом в которых являются производные тетразола, например, Losartan и его аналоги (Ripisartan, Valsartan) — антагонисты ангиотензина I, Latamoxef — антибиотик цефалоспоринового ряда.
В ряду тетразолов найдены также и высокоэффективные противовирусные препараты. Получены 3-тетразольные аналоги азидотимидина (AZT), для которых прогнозируется активность по отношению к вирусу СПИД. Некоторые соли тетразолия обладают высокой радиопротекторной активностью.
Высокая биологическая и фармакологическая активность тетразолов в первую очередь связана с тем, что тетразольный цикл в зависимости от расположения заместителей способен выступать в качестве биоизостерического аналога различных функциональных групп.
Среди различных производных тетразолов отдельно следует отметить 5- тиопроизводные. Многие из них также являются перспективными фармакологическими препаратами, однако, за исключением S-производных 5- меркапто-1-метилтетразола, они практически не изучены. Вследствие этого изучение химических свойств и методов получения других 5-тиопроизводных тетразолов является актуальной задачей.
Цель работы:
Целью настоящего исследования является синтез и гетероциклизация S- непредельных производных 5-меркапто-1-метилтетразола, направленная на синтез новых производных 5-меркапто-1-метилтетразола, содержащих конденсированные с тетразоловым кольцом частично гидрированные тиазоловые и тиазиновые циклы, которые могут обладать биологической активностью.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
1. Синтез S-непредельных производных 5-меркапто-1-метилтетразола алкилированием 5-меркапто-1-метилтетразола бромистым аллилом, бромистым пренилом, 4-бром-1-бутеном и бромистым пропаргилом.
2. Алкилирование 5-меркапто-1-метилтетразола дибромалканами — 1,2-
дибромэтаном и 1,3-дибромпропаном.
3. Галогенциклизация синтезированных S-непредельных производных 5- меркапто-1-метилтетразола с целью получения новых бициклических тетразолиевых солей, содержащих аннелированные с тетразоловым кольцом тиазоловые и тиазиновые циклы.
4. Идентификация и установление структуры синтезированных соединений методами ГХ-МС и спектроскопии ЯМР 1H.
Научная новизна.
Впервые изучено взаимодействие 5-меркапто-1-метилтетразола с бромпроизводными непредельных углеводородов, а также, с дибромалканами и показана возможность синтеза новых частично гидрированных тиазолотетразолиевых и тетразолотиазиниевых солей.
Научно-практическая значимость работы:
Осуществлен синтез новых производных 5-меркапто-1-метилтетразола: 5- аллилтио-1-метилтетразола, 5-(3-метил-2-бутенил)тио-1 -метилтетразола, 5-(3- бутенил)тио-1 -метилтетразола, 1 -метил-5-(2-пропинил)тиотетразола, 5-(2-
бромэтил)тио-1 -метилтетразола, бромида 2-метил-6Я-7,8-дигидротетразоло[5,4- й][1,3]тиазиния, бромида 6-бромметил-2-метил-6,7-дигидротиазоло[3,2-
<Т]тетразолия, 5-(2,3-дибромпропил)тио-1-метилтетразола, иодида 6-иодметил-2- метил-6,7-дигидротиазоло[3,2-^]тетразолия, иодида 7-иод-2-метил-6Н-7,8-
дигидротетразоло[5,4-^][1,3]тиазиния и бромида 6-бромметил-2-метил-6Я-7,8- дигидротетразоло[5,4-^][1,3]тиазиния.
Объем и структура работы. Выпускная квалификационная работа общим числом 72 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований,
экспериментальной части и выводов. Работа содержит 2 таблицы, 47 схем и 17 рисунков. Список цитируемой литературы включает 124 наименования работ отечественных и зарубежных авторов.
Примерно с середины XX века тетразолы привлекают огромный, быстро возрастающий как научно-исследовательский, так и прикладной интерес. Тетразолы имеют исключительно важное значение в синтетической химии. Они используются в синтезе многих азотсодержащих гетероциклов — пиразолов, имидазолов, 1,2,4-триазолов, 1,3,4-оксадиазолов и, что особенно важно, ранее недоступных 3H-1,3,4-бензтриазепинов.
Соли тетразолия широко применяются в аналитической химии как экстрагенты для редкоземельных металлов.
Особый интерес к тетразолам обусловлен целым спектров их фармакологической активности. В частности, в ряду производных тетразола обнаружены потенциальные противовирусные, противовоспалительные, противоастматические, анальгетические, противомикробные, противогрибковые и другие средства. Кроме того, в медицинской практике уже применяются препараты, действующим веществом в которых являются производные тетразола, например, Losartan и его аналоги (Ripisartan, Valsartan) — антагонисты ангиотензина I, Latamoxef — антибиотик цефалоспоринового ряда.
В ряду тетразолов найдены также и высокоэффективные противовирусные препараты. Получены 3-тетразольные аналоги азидотимидина (AZT), для которых прогнозируется активность по отношению к вирусу СПИД. Некоторые соли тетразолия обладают высокой радиопротекторной активностью.
Высокая биологическая и фармакологическая активность тетразолов в первую очередь связана с тем, что тетразольный цикл в зависимости от расположения заместителей способен выступать в качестве биоизостерического аналога различных функциональных групп.
Среди различных производных тетразолов отдельно следует отметить 5- тиопроизводные. Многие из них также являются перспективными фармакологическими препаратами, однако, за исключением S-производных 5- меркапто-1-метилтетразола, они практически не изучены. Вследствие этого изучение химических свойств и методов получения других 5-тиопроизводных тетразолов является актуальной задачей.
Цель работы:
Целью настоящего исследования является синтез и гетероциклизация S- непредельных производных 5-меркапто-1-метилтетразола, направленная на синтез новых производных 5-меркапто-1-метилтетразола, содержащих конденсированные с тетразоловым кольцом частично гидрированные тиазоловые и тиазиновые циклы, которые могут обладать биологической активностью.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
1. Синтез S-непредельных производных 5-меркапто-1-метилтетразола алкилированием 5-меркапто-1-метилтетразола бромистым аллилом, бромистым пренилом, 4-бром-1-бутеном и бромистым пропаргилом.
2. Алкилирование 5-меркапто-1-метилтетразола дибромалканами — 1,2-
дибромэтаном и 1,3-дибромпропаном.
3. Галогенциклизация синтезированных S-непредельных производных 5- меркапто-1-метилтетразола с целью получения новых бициклических тетразолиевых солей, содержащих аннелированные с тетразоловым кольцом тиазоловые и тиазиновые циклы.
4. Идентификация и установление структуры синтезированных соединений методами ГХ-МС и спектроскопии ЯМР 1H.
Научная новизна.
Впервые изучено взаимодействие 5-меркапто-1-метилтетразола с бромпроизводными непредельных углеводородов, а также, с дибромалканами и показана возможность синтеза новых частично гидрированных тиазолотетразолиевых и тетразолотиазиниевых солей.
Научно-практическая значимость работы:
Осуществлен синтез новых производных 5-меркапто-1-метилтетразола: 5- аллилтио-1-метилтетразола, 5-(3-метил-2-бутенил)тио-1 -метилтетразола, 5-(3- бутенил)тио-1 -метилтетразола, 1 -метил-5-(2-пропинил)тиотетразола, 5-(2-
бромэтил)тио-1 -метилтетразола, бромида 2-метил-6Я-7,8-дигидротетразоло[5,4- й][1,3]тиазиния, бромида 6-бромметил-2-метил-6,7-дигидротиазоло[3,2-
<Т]тетразолия, 5-(2,3-дибромпропил)тио-1-метилтетразола, иодида 6-иодметил-2- метил-6,7-дигидротиазоло[3,2-^]тетразолия, иодида 7-иод-2-метил-6Н-7,8-
дигидротетразоло[5,4-^][1,3]тиазиния и бромида 6-бромметил-2-метил-6Я-7,8- дигидротетразоло[5,4-^][1,3]тиазиния.
Объем и структура работы. Выпускная квалификационная работа общим числом 72 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований,
экспериментальной части и выводов. Работа содержит 2 таблицы, 47 схем и 17 рисунков. Список цитируемой литературы включает 124 наименования работ отечественных и зарубежных авторов.
1. Нами впервые осуществлен синтез ряда не изученных ранее S-производных 5-меркапто-1-метилтетразола, а именно: 5-аллилтио-1-метилтетразола, 5-(3- метил-2-бутенил)тио-1 -метилтетразола, 5-(З-бутенил)тио-1 -метилтетразола, 5-(2-пропинил)тио-1-метилтетразола. Исследована их структура методами ГХ-МС и ЯМР 1H.
2. Методом ЯМР 1H было установлено, что реакция 5-меркапто-1-
метилтетразола с 1,2-дибромэтаном останавливается на стадии образования 5-(2-бромэтил)тио-1-метилтетразола, а реакция с 1,3-дибромпропаном сопровождается внутримолекулярной циклизацией и образованием бромида 2-метил-6Я-7,8-дигидротетразоло[5,4-^][1,3]тиазиния.
3. По данным ЯМР 1H найдено, что реакции бромирования в зависимости от
природы субстрата протекают по-разному. Так, взаимодействие 5-аллилтио- 1-метилтетразола с бромом в CCl4 приводит к образованию смеси продукта бромциклизации, бромида 6-бромметил-2-метил-6,7-дигидротиазоло[3,2- ^]тетразолия, и продукта присоединения, 5-(2,3-дибромпропил)тио-1- метилтетразола. Тогда как при бромировании 5-(3-бутенил)тио-1- метилтетразола в аналогичных условиях нами выделен индивидуальный продукт бромциклизации, бромид 6-бромметил-2-метил-6Я-7,8-
дигидротетразоло[5,4-^][1,3]тиазиния.
4. Иодирование 5-аллилтио-1-метилтетразола в CCl4 сопровождается
образованием смеси двух продуктов иодциклизации, иодида 6-иодметил-2- метил-6,7-дигидротиазоло[3,2-^]тетразолия и иодида 7-иод-2-метил-6Я-7,8- дигидротетразоло [5,4-^][1,3]тиазиния.
2. Методом ЯМР 1H было установлено, что реакция 5-меркапто-1-
метилтетразола с 1,2-дибромэтаном останавливается на стадии образования 5-(2-бромэтил)тио-1-метилтетразола, а реакция с 1,3-дибромпропаном сопровождается внутримолекулярной циклизацией и образованием бромида 2-метил-6Я-7,8-дигидротетразоло[5,4-^][1,3]тиазиния.
3. По данным ЯМР 1H найдено, что реакции бромирования в зависимости от
природы субстрата протекают по-разному. Так, взаимодействие 5-аллилтио- 1-метилтетразола с бромом в CCl4 приводит к образованию смеси продукта бромциклизации, бромида 6-бромметил-2-метил-6,7-дигидротиазоло[3,2- ^]тетразолия, и продукта присоединения, 5-(2,3-дибромпропил)тио-1- метилтетразола. Тогда как при бромировании 5-(3-бутенил)тио-1- метилтетразола в аналогичных условиях нами выделен индивидуальный продукт бромциклизации, бромид 6-бромметил-2-метил-6Я-7,8-
дигидротетразоло[5,4-^][1,3]тиазиния.
4. Иодирование 5-аллилтио-1-метилтетразола в CCl4 сопровождается
образованием смеси двух продуктов иодциклизации, иодида 6-иодметил-2- метил-6,7-дигидротиазоло[3,2-^]тетразолия и иодида 7-иод-2-метил-6Я-7,8- дигидротетразоло [5,4-^][1,3]тиазиния.
