Помощь студентам в учебе
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ инденохиноксалинов И ИНДАЗОЛА КАК БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ЛИГАНДОВ В АРЕН-РУТЕНИЕВЫХ КОМПЛЕКСАХ
|
ВВЕДЕНИЕ 3
Глава 1. Методы синтеза и области применения 1Ш-индеио[1,2-Ь]хииоксалина и аренрутениевых комплексов с гетероциклическими лигандами (литературный обзор) 7
1.1 Методы синтеза производных 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалина 7
1.2 Биологическая активность производных 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалина 16
1.3 Методы синтеза бис(индазолил)алканов 19
1.4 Синтез и свойства арен-рутениевых комплексов с азотсодержащими лиган
дами 21
1.4.1 Синтез арен-рутениевых комплексов 21
1.4.2 Каталитическая активность арен-рутениевых комплексов 23
1.4.3 Противоопухолевая активность арен-рутениевых комплексов 25
Глава 2. Экспериментальная часть 31
2.1 Характеристики использованных веществ и методы их очистки 31
2.2 Методики синтеза 31
2.3 Приборы для физико-химических исследований 41
2.4 Использованные методы квантовой химии и пакеты программ 42
2.5 Биологические исследования 44
2.5.1 Исследование аффинности к киназам семейства JNK (KINOMEscan) 44
2.5.2 Исследование цитотоксичности комплексов рутения(П) 44
2.6 Методики реакций гидрирования, катализируемых комплексами Ru(II) 45
Глава 3. Результаты и их обсуждение 46
3.1 Синтез тетрациклических кетонов и оксимов 46
3.1.1 Синтез аналогов 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-она 46
3.1.2 Синтез аналогов оксима 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-она 61
3.2 Биологическая активность аналогов оксима 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалин-
11-она 70
3.3 Синтез бис(индазолил)алканов 71
3.4 Синтез и свойства комплексов рутения(П) с синтезированными лигандами 73
3.4.1 Синтез комплексов рутения(П) с аналогами оксима 11Н-индено[1,2-
Ь]хиноксалин-11-она 73
3.4.2 Синтез комплексов рутения (II) с производными азолов 89
3.4.3 Исследование цитотоксичности комплексов рутения(П) 95
3.4.4 Исследование каталитической активности комплексов рутения(П) 97
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 101
ВЫВОДЫ 102
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 104
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 106
Глава 1. Методы синтеза и области применения 1Ш-индеио[1,2-Ь]хииоксалина и аренрутениевых комплексов с гетероциклическими лигандами (литературный обзор) 7
1.1 Методы синтеза производных 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалина 7
1.2 Биологическая активность производных 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалина 16
1.3 Методы синтеза бис(индазолил)алканов 19
1.4 Синтез и свойства арен-рутениевых комплексов с азотсодержащими лиган
дами 21
1.4.1 Синтез арен-рутениевых комплексов 21
1.4.2 Каталитическая активность арен-рутениевых комплексов 23
1.4.3 Противоопухолевая активность арен-рутениевых комплексов 25
Глава 2. Экспериментальная часть 31
2.1 Характеристики использованных веществ и методы их очистки 31
2.2 Методики синтеза 31
2.3 Приборы для физико-химических исследований 41
2.4 Использованные методы квантовой химии и пакеты программ 42
2.5 Биологические исследования 44
2.5.1 Исследование аффинности к киназам семейства JNK (KINOMEscan) 44
2.5.2 Исследование цитотоксичности комплексов рутения(П) 44
2.6 Методики реакций гидрирования, катализируемых комплексами Ru(II) 45
Глава 3. Результаты и их обсуждение 46
3.1 Синтез тетрациклических кетонов и оксимов 46
3.1.1 Синтез аналогов 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-она 46
3.1.2 Синтез аналогов оксима 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-она 61
3.2 Биологическая активность аналогов оксима 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалин-
11-она 70
3.3 Синтез бис(индазолил)алканов 71
3.4 Синтез и свойства комплексов рутения(П) с синтезированными лигандами 73
3.4.1 Синтез комплексов рутения(П) с аналогами оксима 11Н-индено[1,2-
Ь]хиноксалин-11-она 73
3.4.2 Синтез комплексов рутения (II) с производными азолов 89
3.4.3 Исследование цитотоксичности комплексов рутения(П) 95
3.4.4 Исследование каталитической активности комплексов рутения(П) 97
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 101
ВЫВОДЫ 102
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 104
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 106
Производные 11#-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-она являются эффективными и специфическими ингибиторами семейства ферментов C-Jun N-терминальных киназ (JNK) и могут рассматриваться как базовые соединения для разработки противовоспалительных препаратов на их основе. Вместе с тем, эти соединения имеют низкую биодоступность, что является препятствием для проведения детальных исследований на животных и возможных доклинических испытаний.
В связи с этим создание новых аналогов И.Н-инденоДД-^хиноксалин-И-она с увеличенной растворимостью в воде и сохраняющих биологическую активность путем модификации хиноксалинового цикла и карбонильной группы является перспективным направлением. Методы синтеза аза-аналогов инденохиноксалинов отличаются простотой выделения целевых продуктов, что делает эти соединения весьма ценными для органического синтеза.
Благодаря возможности введения дополнительных донорных атомов в структуру такие соединения представляют интерес не только в качестве потенциальных биологически активных агентов, но и в качестве активных лигандов для синтеза координационных соединений. В литературе имеется несколько упоминаний о координационных соединениях на основе оксима И.Н-инденоДД-^хиноксалин-И-она. В то же время биологические свойства его структурных аналогов изучены в гораздо меньшей степени, а координационная химия не изучена вовсе. Комбинация биоактивных соединений с металлами платиновой группы может привести к образованию новых координационных соединений, обладающих улучшенными биологическими свойствами. Кроме того, координационные соединения металлов платиновой группы представляют интерес в качестве потенциальных катализаторов для широкого ряда органических превращений.
Немаловажным аспектом в поиске новых координационных соединений с потенциальными биологическими свойствами является растворимость полученных соединений. В связи с этим интерес привлекают также более гибкие N-содержащие лиганды. Одним из перспективных классов лигандов являются бис(азолил)алканы. Такие соединения выступают активными хелатирующими агентами и способны образовывать координационные соединения с ионами большинства переходных металлов. В литературе встречается большое число упоминаний о различных координационных соединениях с производными пиразола и имидазола, при этом координационная химия бис(индазолил)алканов все еще изучена в малой степени. В связи с этим актуальной является задача синтеза новых бис(индазолил)алканов и изучения их координационных свойств.
Работа выполнена в НОЦ Н.М. Кижнера Национального исследовательского томского политехнического университета. Исследования, связанные с синтезом и характеризацией арен-рутениевых комплексов, выполнены при финансовой поддержке грантов РФФИ № 1833-00676 и 19-33-50034.
Целью работы является разработка методов синтеза новых тетрациклических оксимов - аза-аналогов 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-он оксима, исследование их биологической активности, а также разработка методов синтеза координационных соединений рутения на их основе и изучение функциональных свойств полученных продуктов.
Задачи исследования:
1. Синтез производных 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-онов и их оксимов и некоторых бис(индазолил)алканов
2. Исследование ингибирующей активности синтезированных тетрациклических оксимов в отношении ферментов семейства JNK.
3. Синтез координационных соединений рутения(П) с производными 11Н-индено[1,2- Ь]хиноксалин-11-он оксима и триптантрин-6-оксимом.
4. Исследование каталитической активности полученных комплексов рутения(П) в реакции гидрирования ароматических кетонов с переносом водорода.
5. Исследование цитотоксической активности полученных комплексов рутения в отношении раковых и нормальных клеток человека.
Научная новизна:
- осуществлен первый синтез новых структурных аналогов инденохиноксалина по реакции циклоконденсации с участием диаминопиридинов и нингидрина;
- на основе квантово-химических расчетов дано объяснение различной региоселектив- ности в реакциях 2,3- и 3,4- диаминопиридинов с нингидрином;
- на основе полученных тетрациклических кетонов синтезированы неизвестные ранее оксимы, представляющие интерес как ингибиторы ферментов JNK;
- впервые определено стереохимическое строение оксимной группы в 11Н-индено[1,2- Ь]хиноксалин-11-он оксиме и триптантрин-6-оксиме;
- для полученных соединений исследована ингибирующая активность в отношении ферментов семейства JNK;
- синтезированы первые примеры металлорганических соединений на основе полученных тетрациклических оксимов;
- разработаны методы синтеза неизвестных ранее 1,3-бис(индазолил)пропанов и 1,4- бис(индазолил)бутанов.
- при взаимодействии ди(имидазол-1-ил)метана с [Ru(p-cym)Cl2]2 впервые обнаружено окисление -СН2- группы с образованием имидазола и формальдегида.
Практическая значимость.
- Синтезирован ряд производных инденохиноксалинов, представляющих интерес как лиганды в координационных соединениях.
- Показано, что синтезированные оксимы являются эффективными ингибиторами ферментов JNK.
- Разработаны методы синтеза координационных соединений рутения(П), проявляющих цитотоксичность по отношению к раковым клеткам и каталитическую активность в реакции гидрирования с переносом водорода ароматических кетонов
Положения, выносимые на защиту.
1. Методы синтеза производных 11И-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-онов и их оксимов, структурные данные некоторых из полученных соединений.
2. Данные по биологической активности синтезированных тетрациклических кетонов и их оксимов.
3. Методы синтеза координационных соединений рутения с производными 11И-ин- дено[1,2-Ь]хиноксалин-11-он оксимов и оксима триптантрина.
4. Данные о цитотоксичности комплексов рутения в отношении раковых и нормальных клеток человека.
5. Данные о каталитической активности комплексов рутения в реакции гидрирования ароматических кетонов с переносом водорода.
Степень достоверности и апробация результатов
Аналитические данные получены на оборудовании ТПУ, Научного парка Санкт-Петербургского государственного университета (ресурсные центры «Магнитно-резонансные методы исследования» и «Рентгенодифракционные методы исследования»), а также Центра коллективного пользования Института неорганической химии им. А.В. Николаева СО РАН.
Результаты работы представлены на XXVII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (г. Нижний Новгород, 2-6 октября 2017г), V Всероссийской конференции по органической химии (г. Владикавказ, 10-14 сентября 2018 г.), XI Межрегиональной научно-практической конференции «Химическая наука и образование Красноярья», посвященной 150-летию Российского химического общества им. Д.И. Менделеева (г. Красноярск, 17-18 мая 2018 г.), XIX Международной научно-практической конференции имени профессора Л.П. Кулёва студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» (г. Томск, 21-24 мая 2018 г.), 5th EuCheMs Inorganic Chemistry Conference (г. Москва, 24-28 июня 2019г.), XI International Conference on Chemistry for Young Scientists «Mendeleev 2019» (г. Санкт-Петербург, 9-13 сентября 2019 г.), XXII Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» (г. Томск, 17-20 мая 2021 г.). Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 18-33-00676 и 19-33-50034).
Методология и методы исследования. В ходе работы применялись общепринятые техники синтеза и контроля реакций с использованием стандартного лабораторного оборудования. Установление строения и показателей чистоты полученных соединений проводилось с использованием спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, ИК спектроскопии, хромато-масс-спектромет- рии, а также элементного и рентгеноструктурного анализа.
Личный вклад автора
Автор непосредственно участвовал в планировании, проведении и оптимизации экспериментов, проводил самостоятельный анализ литературных данных, интерпретацию полученных результатов исследования. Обсуждение результатов и подготовка публикаций велись совместно с научным руководителем.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 работ: 3 статьи в международных рецензируемых научных журналах, индексируемых в международных системах научного цитирования Web of Science и Scopus и рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований, 7 тезисов и материалов докладов на международных и российских конференциях.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 124 страницах, содержит 51 схему, 46 рисунков и 18 таблиц. Работа состоит из введения, литературного обзора (гл. 1), экспериментальной части (гл. 2), обсуждения результатов (гл. 3), выводов, заключения и списка литературы (210 ссылок). Первая глава диссертации представляет собой литературный обзор методов синтеза структурных аналогов И.Н-инденоДД-^хиноксалин-И-она и некоторых бис(индазолил)алканов, их биологической активности. Рассматривается координационная химия таких соединений, а также результаты исследований биологической и каталитической активности таких комплексов. Вторая глава содержит описание экспериментальных и вычислительных методик, характеристики использованных веществ и оборудования. В третьей главе приведено описание и обсуждение полученных результатов.
В связи с этим создание новых аналогов И.Н-инденоДД-^хиноксалин-И-она с увеличенной растворимостью в воде и сохраняющих биологическую активность путем модификации хиноксалинового цикла и карбонильной группы является перспективным направлением. Методы синтеза аза-аналогов инденохиноксалинов отличаются простотой выделения целевых продуктов, что делает эти соединения весьма ценными для органического синтеза.
Благодаря возможности введения дополнительных донорных атомов в структуру такие соединения представляют интерес не только в качестве потенциальных биологически активных агентов, но и в качестве активных лигандов для синтеза координационных соединений. В литературе имеется несколько упоминаний о координационных соединениях на основе оксима И.Н-инденоДД-^хиноксалин-И-она. В то же время биологические свойства его структурных аналогов изучены в гораздо меньшей степени, а координационная химия не изучена вовсе. Комбинация биоактивных соединений с металлами платиновой группы может привести к образованию новых координационных соединений, обладающих улучшенными биологическими свойствами. Кроме того, координационные соединения металлов платиновой группы представляют интерес в качестве потенциальных катализаторов для широкого ряда органических превращений.
Немаловажным аспектом в поиске новых координационных соединений с потенциальными биологическими свойствами является растворимость полученных соединений. В связи с этим интерес привлекают также более гибкие N-содержащие лиганды. Одним из перспективных классов лигандов являются бис(азолил)алканы. Такие соединения выступают активными хелатирующими агентами и способны образовывать координационные соединения с ионами большинства переходных металлов. В литературе встречается большое число упоминаний о различных координационных соединениях с производными пиразола и имидазола, при этом координационная химия бис(индазолил)алканов все еще изучена в малой степени. В связи с этим актуальной является задача синтеза новых бис(индазолил)алканов и изучения их координационных свойств.
Работа выполнена в НОЦ Н.М. Кижнера Национального исследовательского томского политехнического университета. Исследования, связанные с синтезом и характеризацией арен-рутениевых комплексов, выполнены при финансовой поддержке грантов РФФИ № 1833-00676 и 19-33-50034.
Целью работы является разработка методов синтеза новых тетрациклических оксимов - аза-аналогов 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-он оксима, исследование их биологической активности, а также разработка методов синтеза координационных соединений рутения на их основе и изучение функциональных свойств полученных продуктов.
Задачи исследования:
1. Синтез производных 11Н-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-онов и их оксимов и некоторых бис(индазолил)алканов
2. Исследование ингибирующей активности синтезированных тетрациклических оксимов в отношении ферментов семейства JNK.
3. Синтез координационных соединений рутения(П) с производными 11Н-индено[1,2- Ь]хиноксалин-11-он оксима и триптантрин-6-оксимом.
4. Исследование каталитической активности полученных комплексов рутения(П) в реакции гидрирования ароматических кетонов с переносом водорода.
5. Исследование цитотоксической активности полученных комплексов рутения в отношении раковых и нормальных клеток человека.
Научная новизна:
- осуществлен первый синтез новых структурных аналогов инденохиноксалина по реакции циклоконденсации с участием диаминопиридинов и нингидрина;
- на основе квантово-химических расчетов дано объяснение различной региоселектив- ности в реакциях 2,3- и 3,4- диаминопиридинов с нингидрином;
- на основе полученных тетрациклических кетонов синтезированы неизвестные ранее оксимы, представляющие интерес как ингибиторы ферментов JNK;
- впервые определено стереохимическое строение оксимной группы в 11Н-индено[1,2- Ь]хиноксалин-11-он оксиме и триптантрин-6-оксиме;
- для полученных соединений исследована ингибирующая активность в отношении ферментов семейства JNK;
- синтезированы первые примеры металлорганических соединений на основе полученных тетрациклических оксимов;
- разработаны методы синтеза неизвестных ранее 1,3-бис(индазолил)пропанов и 1,4- бис(индазолил)бутанов.
- при взаимодействии ди(имидазол-1-ил)метана с [Ru(p-cym)Cl2]2 впервые обнаружено окисление -СН2- группы с образованием имидазола и формальдегида.
Практическая значимость.
- Синтезирован ряд производных инденохиноксалинов, представляющих интерес как лиганды в координационных соединениях.
- Показано, что синтезированные оксимы являются эффективными ингибиторами ферментов JNK.
- Разработаны методы синтеза координационных соединений рутения(П), проявляющих цитотоксичность по отношению к раковым клеткам и каталитическую активность в реакции гидрирования с переносом водорода ароматических кетонов
Положения, выносимые на защиту.
1. Методы синтеза производных 11И-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-онов и их оксимов, структурные данные некоторых из полученных соединений.
2. Данные по биологической активности синтезированных тетрациклических кетонов и их оксимов.
3. Методы синтеза координационных соединений рутения с производными 11И-ин- дено[1,2-Ь]хиноксалин-11-он оксимов и оксима триптантрина.
4. Данные о цитотоксичности комплексов рутения в отношении раковых и нормальных клеток человека.
5. Данные о каталитической активности комплексов рутения в реакции гидрирования ароматических кетонов с переносом водорода.
Степень достоверности и апробация результатов
Аналитические данные получены на оборудовании ТПУ, Научного парка Санкт-Петербургского государственного университета (ресурсные центры «Магнитно-резонансные методы исследования» и «Рентгенодифракционные методы исследования»), а также Центра коллективного пользования Института неорганической химии им. А.В. Николаева СО РАН.
Результаты работы представлены на XXVII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (г. Нижний Новгород, 2-6 октября 2017г), V Всероссийской конференции по органической химии (г. Владикавказ, 10-14 сентября 2018 г.), XI Межрегиональной научно-практической конференции «Химическая наука и образование Красноярья», посвященной 150-летию Российского химического общества им. Д.И. Менделеева (г. Красноярск, 17-18 мая 2018 г.), XIX Международной научно-практической конференции имени профессора Л.П. Кулёва студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» (г. Томск, 21-24 мая 2018 г.), 5th EuCheMs Inorganic Chemistry Conference (г. Москва, 24-28 июня 2019г.), XI International Conference on Chemistry for Young Scientists «Mendeleev 2019» (г. Санкт-Петербург, 9-13 сентября 2019 г.), XXII Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» (г. Томск, 17-20 мая 2021 г.). Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 18-33-00676 и 19-33-50034).
Методология и методы исследования. В ходе работы применялись общепринятые техники синтеза и контроля реакций с использованием стандартного лабораторного оборудования. Установление строения и показателей чистоты полученных соединений проводилось с использованием спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, ИК спектроскопии, хромато-масс-спектромет- рии, а также элементного и рентгеноструктурного анализа.
Личный вклад автора
Автор непосредственно участвовал в планировании, проведении и оптимизации экспериментов, проводил самостоятельный анализ литературных данных, интерпретацию полученных результатов исследования. Обсуждение результатов и подготовка публикаций велись совместно с научным руководителем.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 работ: 3 статьи в международных рецензируемых научных журналах, индексируемых в международных системах научного цитирования Web of Science и Scopus и рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований, 7 тезисов и материалов докладов на международных и российских конференциях.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 124 страницах, содержит 51 схему, 46 рисунков и 18 таблиц. Работа состоит из введения, литературного обзора (гл. 1), экспериментальной части (гл. 2), обсуждения результатов (гл. 3), выводов, заключения и списка литературы (210 ссылок). Первая глава диссертации представляет собой литературный обзор методов синтеза структурных аналогов И.Н-инденоДД-^хиноксалин-И-она и некоторых бис(индазолил)алканов, их биологической активности. Рассматривается координационная химия таких соединений, а также результаты исследований биологической и каталитической активности таких комплексов. Вторая глава содержит описание экспериментальных и вычислительных методик, характеристики использованных веществ и оборудования. В третьей главе приведено описание и обсуждение полученных результатов.
1. Синтезированы неизвестные ранее производные 11Л-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11- онов и их оксимов, показана высокая ингибирующая активность синтезированных тетрациклических оксимов в отношении ферментов семейства JNK.
2. Методом РСА впервые была установлена стереохимия оксимной группы в наиболее перспективных с фармакологической точки зрения соединениях - 11#-индено[1,2-Ь]хинокса- лин-11-он оксиме и триптантрин-6-оксиме.
3. Синтезированы первые примеры координационных соединений рутения(П) с производными 1Ш-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-он оксима и триптантрин-6-оксимом, установлено, что они проявляют умеренную цитотоксичность в отношении раковых клеток, в том числе, цисплатин-резистентных, причем наибольшей активностью обладает комплекс с триптантрин- 6-оксимом и гексаметилбензолом в качестве лигандов.
4. Исследована реакция ряда ди(азолил)алканов с цимол-рутениевым димером [Ru(cym)Cl2]2 и впервые в ходе реакции комплексообразования обнаружен разрыв связи C-N в ди(имидазол-1-ил)метане с образованием имидазола и формальдегида.
5. Установлена каталитическая активность полученных комплексов рутения(11) в реакции гидрирования ароматических кетонов с переносом водорода, показана селективность реакции в присутствии других функциональных групп с кратными связями.
2. Методом РСА впервые была установлена стереохимия оксимной группы в наиболее перспективных с фармакологической точки зрения соединениях - 11#-индено[1,2-Ь]хинокса- лин-11-он оксиме и триптантрин-6-оксиме.
3. Синтезированы первые примеры координационных соединений рутения(П) с производными 1Ш-индено[1,2-Ь]хиноксалин-11-он оксима и триптантрин-6-оксимом, установлено, что они проявляют умеренную цитотоксичность в отношении раковых клеток, в том числе, цисплатин-резистентных, причем наибольшей активностью обладает комплекс с триптантрин- 6-оксимом и гексаметилбензолом в качестве лигандов.
4. Исследована реакция ряда ди(азолил)алканов с цимол-рутениевым димером [Ru(cym)Cl2]2 и впервые в ходе реакции комплексообразования обнаружен разрыв связи C-N в ди(имидазол-1-ил)метане с образованием имидазола и формальдегида.
5. Установлена каталитическая активность полученных комплексов рутения(11) в реакции гидрирования ароматических кетонов с переносом водорода, показана селективность реакции в присутствии других функциональных групп с кратными связями.
