Помощь студентам в учебе
ПОЛУЧЕНИЕ НОВЫХ СУЛЬФОНИЛИРОВАНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4- АМИНОФЕНОЛОВ И 4-АМИНОПИРАЗОЛОВ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ СВОЙСТВ
|
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА 1 Литературный обзор 7
1.1 Общие сведения о сульфаниламидах 7
1.2 Получение сульфонилированных производных 10
1.3 Биологическая активность 15
1.4 Методы синтеза нитрозофенолов 19
1.5 Способы получения аминофенолов 22
1.6 Получение аминопиразолов 23
ГЛАВА 2 Получение диалкил 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталатов и
их сульфонилирование 27
2.1 Получение перзамещенных пара-аминофенолов 27
2.2 Изучение основности перзамещенных пара-аминофенолов 31
2.3 Изучение кислотности перзамещенных пара-аминофенолов 33
2.4 Синтез тозильных производных диалкил 5-амино-2-гидрокси-4,6-
диметилизофталатов 36
2.5 Получение ранее неизвестных продуктов
ацетамидобензолсульфонилирования пара-аминофенолов 39
2.6 Квантово- химические расчеты геометрии сульфонилированных
аминофенолов 44
ГЛАВА 3 Получение сульфонилированных 4 -аминопиразолов с различными
заместителями 48
3.1 Синтез тозильных производных 4-амино-1Н-пиразолов с различными
заместителями 48
3.2 Синтез тозильных производных 1-алкилзамещеных 4-аминопиразолов с
различными заместителями 54
3.3 Синтез ацетамидобензосульфонилированных производных 4- аминопиразолов с различными заместителями 57
ГЛАВА 4 Изучение биологической активности сульфонилированных производных аминов 63
4.1 Изучение бактериостатической активности на бактериальных тест -
культурах 63
4.2 Компьютерное прогнозирование биологической активности 67
ГЛАВА 5 Экспериментальная часть 68
5.1 Очистка органических растворителей 68
5.2 Получение изонитрозоацетилацетона 70
5.3 Синтез диалкиловых эфиров ацетондикарбоновой кислоты 70
5.4 Получение 2,6-ди(алкоксикарбонил)-3,5-диметил-4-нитрозофенолятов
калия 71
5.5 Синтез диалкил 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталатов 72
5.6 Определение констант диссоциации сопряженных кислот
перзамещенных пара-аминофенолов 74
5.7 Определение констант кислотности диалкил 5-амино-2-гидрокси-4,6-
диметилизофталатов 79
5.8 Общая методика получения диалкил 5-(4-толуолсульфамидо)-2-
гидрокси-4,6-диметилизофталатов 84
5.9 Синтез диалкил 5-(4-ацетамидобензолсульфонамидо)-2-гидрокси-4,6-
диметилизофталатов 88
5.10 Методика восстановления 3-метоксиметил-4-амино-5-(п-хлорфенил)-
1Н-пиразола 95
5.11 Общая методика синтеза тозилирования 4-амино-1Н-пиразола 95
5.12 Общая методика синтеза тозильных производных 1 -алкилзамещенных
5.13 Общая методика получения сульфацетамидированных производных 4-
амино-1Н-пиразолов 106
5.14 Синтез ацетамидных производных 1 -алкилзамещенных 4-
аминопиразолов 109
5.15 Рентгенографическое исследование синтезированных соединений .. 111
5.16 Компьютерное прогнозирование биологической активности
сульфацетамидированных производных аминов 116
5.17 Исследование in vitro на бактериальных культурах 120
ВЫВОДЫ 121
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 123
ГЛАВА 1 Литературный обзор 7
1.1 Общие сведения о сульфаниламидах 7
1.2 Получение сульфонилированных производных 10
1.3 Биологическая активность 15
1.4 Методы синтеза нитрозофенолов 19
1.5 Способы получения аминофенолов 22
1.6 Получение аминопиразолов 23
ГЛАВА 2 Получение диалкил 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталатов и
их сульфонилирование 27
2.1 Получение перзамещенных пара-аминофенолов 27
2.2 Изучение основности перзамещенных пара-аминофенолов 31
2.3 Изучение кислотности перзамещенных пара-аминофенолов 33
2.4 Синтез тозильных производных диалкил 5-амино-2-гидрокси-4,6-
диметилизофталатов 36
2.5 Получение ранее неизвестных продуктов
ацетамидобензолсульфонилирования пара-аминофенолов 39
2.6 Квантово- химические расчеты геометрии сульфонилированных
аминофенолов 44
ГЛАВА 3 Получение сульфонилированных 4 -аминопиразолов с различными
заместителями 48
3.1 Синтез тозильных производных 4-амино-1Н-пиразолов с различными
заместителями 48
3.2 Синтез тозильных производных 1-алкилзамещеных 4-аминопиразолов с
различными заместителями 54
3.3 Синтез ацетамидобензосульфонилированных производных 4- аминопиразолов с различными заместителями 57
ГЛАВА 4 Изучение биологической активности сульфонилированных производных аминов 63
4.1 Изучение бактериостатической активности на бактериальных тест -
культурах 63
4.2 Компьютерное прогнозирование биологической активности 67
ГЛАВА 5 Экспериментальная часть 68
5.1 Очистка органических растворителей 68
5.2 Получение изонитрозоацетилацетона 70
5.3 Синтез диалкиловых эфиров ацетондикарбоновой кислоты 70
5.4 Получение 2,6-ди(алкоксикарбонил)-3,5-диметил-4-нитрозофенолятов
калия 71
5.5 Синтез диалкил 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталатов 72
5.6 Определение констант диссоциации сопряженных кислот
перзамещенных пара-аминофенолов 74
5.7 Определение констант кислотности диалкил 5-амино-2-гидрокси-4,6-
диметилизофталатов 79
5.8 Общая методика получения диалкил 5-(4-толуолсульфамидо)-2-
гидрокси-4,6-диметилизофталатов 84
5.9 Синтез диалкил 5-(4-ацетамидобензолсульфонамидо)-2-гидрокси-4,6-
диметилизофталатов 88
5.10 Методика восстановления 3-метоксиметил-4-амино-5-(п-хлорфенил)-
1Н-пиразола 95
5.11 Общая методика синтеза тозилирования 4-амино-1Н-пиразола 95
5.12 Общая методика синтеза тозильных производных 1 -алкилзамещенных
5.13 Общая методика получения сульфацетамидированных производных 4-
амино-1Н-пиразолов 106
5.14 Синтез ацетамидных производных 1 -алкилзамещенных 4-
аминопиразолов 109
5.15 Рентгенографическое исследование синтезированных соединений .. 111
5.16 Компьютерное прогнозирование биологической активности
сульфацетамидированных производных аминов 116
5.17 Исследование in vitro на бактериальных культурах 120
ВЫВОДЫ 121
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 123
Важным приоритетом для человека является поддержание здоровья. На сегодняшний день в мире существует огромное количество лекарственных препаратов, но микробы прогрессируют с большой скоростью, постоянно приспосабливаясь к действию новых лекарств и поэтому поиск и синтез новых веществ с антибактериальной активностью не останавливается.
Известно, что среди производных аминов существует ряд известных высокоэффективных лекарственных препаратов, таких, как антипирин, анальгин и другие лекарственные препараты [1-3]. Поэтому новые производные аминов до настоящего времени продолжают привлекать внимание специалистов, занимающихся поиском новых эффективных биологически активных веществ, в том числе химико-фармацевтических препаратов, пестицидов, биопротекторов для различных материалов, антиоксидантов и т.д. [4-6].
Очень часто амины применяются не в свободном виде, а виде сульфонилированных производных [7-10]. Так, очень широко распространены сульфаниламидные препараты - группа химически синтезированных соединений, используемых для лечения инфекционных болезней, главным образом бактериального происхождения.
Сульфаниламиды стали первыми лекарственными средствами, позволившими проводить успешную профилактику и лечение разнообразных бактериальных инфекций. Благодаря этим препаратам, вошедшим в медицинскую практику с 1930-х годов, удалось значительно снизить смертность от воспаления легких, заражения крови и многих других бактериальных инфекций. Их повсеместное применение во время Второй мировой войны спасло множество жизней [11,12].
Поэтому настоящее исследование посвящено получению новых сульфонильных производных перзамещенных аминофенолов и 4-
В данной работе приведено получение новых соединений с сульфамидной группой, включающих в свой состав гетероциклический заместитель - пиразол или заместитель с электронодонорной (гидроксильной) группой. Формулы этих веществ приведены ниже:
Ключевой стадией синтеза стала реакция сульфонилирования аминов, ранее полученных на кафедре ОХТ СибГУ им. академика Решетнева; строение аминов было надежно доказано с помощью современных спектральных методов анализа [13-15].
Более подробно синтез сульфонилированых 4-аминофенолов рассмотрен в главе 2, а сульфонилирование 4-аминопиразолов описано в главе
Известно, что среди производных аминов существует ряд известных высокоэффективных лекарственных препаратов, таких, как антипирин, анальгин и другие лекарственные препараты [1-3]. Поэтому новые производные аминов до настоящего времени продолжают привлекать внимание специалистов, занимающихся поиском новых эффективных биологически активных веществ, в том числе химико-фармацевтических препаратов, пестицидов, биопротекторов для различных материалов, антиоксидантов и т.д. [4-6].
Очень часто амины применяются не в свободном виде, а виде сульфонилированных производных [7-10]. Так, очень широко распространены сульфаниламидные препараты - группа химически синтезированных соединений, используемых для лечения инфекционных болезней, главным образом бактериального происхождения.
Сульфаниламиды стали первыми лекарственными средствами, позволившими проводить успешную профилактику и лечение разнообразных бактериальных инфекций. Благодаря этим препаратам, вошедшим в медицинскую практику с 1930-х годов, удалось значительно снизить смертность от воспаления легких, заражения крови и многих других бактериальных инфекций. Их повсеместное применение во время Второй мировой войны спасло множество жизней [11,12].
Поэтому настоящее исследование посвящено получению новых сульфонильных производных перзамещенных аминофенолов и 4-
В данной работе приведено получение новых соединений с сульфамидной группой, включающих в свой состав гетероциклический заместитель - пиразол или заместитель с электронодонорной (гидроксильной) группой. Формулы этих веществ приведены ниже:
Ключевой стадией синтеза стала реакция сульфонилирования аминов, ранее полученных на кафедре ОХТ СибГУ им. академика Решетнева; строение аминов было надежно доказано с помощью современных спектральных методов анализа [13-15].
Более подробно синтез сульфонилированых 4-аминофенолов рассмотрен в главе 2, а сульфонилирование 4-аминопиразолов описано в главе
1. В результате восстановления дитионитом натрия перзамещенных нитрозофенолов получен ряд новых перзамещенных 4-аминофенолов в свободном виде.
2. Впервые определена кислотность и основность ранее неизвестных перзамещенных 4-аминофенолов спектрофотометрическим методом, найдены значения рКд и РКВН+.
3. Впервые осуществлено сульфонилирование перзамещенных 4- аминофенолов и 4-аминопиразолов н-толуолсульфохлоридом, получено 15 новых сульфонильных производных.
4. Изучена реакция н-ацетамидобензолсульфонилирования
перзамещенных 4-аминофенолов и 4-аминопиразолов, в результате получено 13 новых сульфацетамидированных производных.
5. Всего в итоге проделанной работы было синтезировано и охарактеризовано 31 новое, ранее неизвестное соединение, строение которых подтверждено спектральными методами анализа (ЯМР1Н, ЯМР13С, ИК спектроскопия, масс-спектрометрия, РСА в порошке).
6. Квантово-химические расчеты, проведенные для
сульфонилированных 4-аминофенолов, определили их геометрическое строение. Показано, что угол между плоскостями аминофенольного и тозильного колец увеличивается при увеличении объема алкильных групп в сложноэфирном заместителе. Для сульфаниламидных производных 4- аминофенолов изменения межплоскостного угла не наблюдаются, очевидно, из-за плоского строения ацетамидной группы.
7. С помощью поликристального рентгеноструктурного анализа установлено, что сульфонилированные аминопиразолы являются индивидуальными и образуют кристаллическую фазу.
8. Установлено, что впервые синтезированные сульфаниламидные производные на основе 4-аминофенола и 4-аминопиразола обладают
122
бактериостатическим и бактерицидным действием по отношению к
Escherichia coli ATCC 25922, E. coli 211 (клинический штамм, устойчивый к
антибиотикам), Staphylococcus aureus ATCC 25923, метициллинрезистентный
штамм S. aureus (MRSA), K. pneumonia (Онко 120 R), K. pneumonia
(гематология).
2. Впервые определена кислотность и основность ранее неизвестных перзамещенных 4-аминофенолов спектрофотометрическим методом, найдены значения рКд и РКВН+.
3. Впервые осуществлено сульфонилирование перзамещенных 4- аминофенолов и 4-аминопиразолов н-толуолсульфохлоридом, получено 15 новых сульфонильных производных.
4. Изучена реакция н-ацетамидобензолсульфонилирования
перзамещенных 4-аминофенолов и 4-аминопиразолов, в результате получено 13 новых сульфацетамидированных производных.
5. Всего в итоге проделанной работы было синтезировано и охарактеризовано 31 новое, ранее неизвестное соединение, строение которых подтверждено спектральными методами анализа (ЯМР1Н, ЯМР13С, ИК спектроскопия, масс-спектрометрия, РСА в порошке).
6. Квантово-химические расчеты, проведенные для
сульфонилированных 4-аминофенолов, определили их геометрическое строение. Показано, что угол между плоскостями аминофенольного и тозильного колец увеличивается при увеличении объема алкильных групп в сложноэфирном заместителе. Для сульфаниламидных производных 4- аминофенолов изменения межплоскостного угла не наблюдаются, очевидно, из-за плоского строения ацетамидной группы.
7. С помощью поликристального рентгеноструктурного анализа установлено, что сульфонилированные аминопиразолы являются индивидуальными и образуют кристаллическую фазу.
8. Установлено, что впервые синтезированные сульфаниламидные производные на основе 4-аминофенола и 4-аминопиразола обладают
122
бактериостатическим и бактерицидным действием по отношению к
Escherichia coli ATCC 25922, E. coli 211 (клинический штамм, устойчивый к
антибиотикам), Staphylococcus aureus ATCC 25923, метициллинрезистентный
штамм S. aureus (MRSA), K. pneumonia (Онко 120 R), K. pneumonia
(гематология).