Тема: РАЗРАБОТКА ВЭЖХ-МЕТОДИК ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГЛИКОЛУРИЛА, ЕГО А-МЕТИЛЬНЫХ И А-МЕТИЛОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ - СИНТОНОВ СУПРАМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Актуальность темы исследования
Бицикликлические бисмочевины (гликолурилы) используются в качестве синтонов для получения ряда важнейших супрамолекулярных соединений, перспективных биологически- активных веществ и ряда соединений с большой практической ценностью. На основе гликолурила и его производных могут быть созданы вещества с уникальными контролируемыми свойствами - кукурбитурилы, бамбусурилы, тиараурилы, «молекулярные зажимы» [1; 2; 3; 4] и др. Гликолурил и материалы на его основе исследуют в качестве компонентов органических полупроводниковых материалов [5], вспомогательных веществ лекарственных препаратов: пролонгаторов и молекулярных контейнеров контролируемого высвобождения [6; 7; 8], материалов со свойствами «молекулярного узнавания» и молекулярных сенсоров для экспрессного анализа амфифильных компонентов: поверхностноактивных веществ, бактериальных эндотоксинов и биогенных аминов [9; 10; 11]. В настоящее время на основе гликолурила, его ^-метильных и ^-метилольных производных в промышленных масштабах изготавливают лекарственные препараты [12], взрывчатые вещества [13; 14; 15; 16] и сшивающие агенты для производства полимеров специального назначения [17; 18].
Существенным качеством гликолурила и его метилпроизводных является крайне низкая токсичность и отсутствие канцерогенных свойств [19; 20; 21]. Для использования гликолурила и его производных в супрамолекулярной химии, микроэлектронике, для синтеза перспективных фармакологически активных веществ и «молекулярных машин», необходимо строго контролировать качество исходного гликолурила, в особенности содержание примесей, близкородственных соединений и изомеров, для чего необходимо разработать эффективные методики анализа гликолурила, его ^-метильных и ^-метилольных производных.
Степень разработанности темы исследования
В открытой научной литературе не описано надежных методов количественного определения гликолурила, его примесей и родственных соединений, а также Л-метил- и Л'-метилолпроизводных. Основные труды, посвященные гликолурилу и близкородственным веществам касаются вопросов синтеза и исследования некоторых физико-химических свойств, при этом в настоящее время проблема анализа примесей гликолурила не решена: крупнейшие производители проводят анализ его чистоты с использованием элементного анализа.
Цель работы - разработать методики анализа гликолурила, его родственных примесей, Л-метил- и Л-метилолпроизводных методом жидкостной хроматографии. Для достижения поставленной цели сформулированы и решены следующие задачи:
1. Разработать методику хроматографического разделения родственных примесей гликолурила;
2. Идентифицировать ключевые примеси гликолурила;
3. Разработать способ препаративного выделения изомерно чистых ЛЛ'-диметил- гликолурилов, и установить их структуру;
4. Установить оптимальные условия ВЭЖХ-разделения и определения гликолурила и его Л-метилпроизводных.
5. Идентифицировать Л-метилольные производные гликолурила и разработать методику их анализа.
Научная новизна
Разработаны и оптимизированы экспрессные методики анализа гликолурила, его родственных примесей, Л-метил- и Л-метилолпроизводных методом жидкостной хроматографии. Оценены метрологические характеристики разработанных методик анализа. Идентифицированы ключевые, в том числе две ранее не описанные в литературе, родственные примеси гликолурила методом хромато-масс-спектрометрии. Разработана методика хроматографического препаративного разделения и выделения в виде индивидуальных веществ изомеров ЛЛ'-диметилгликолурила; структура выделенных изомеров подтверждена методами ЯМР-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии.
Практическая значимость работы заключается в возможности использования полученных результатов в проведении анализа гликолурила, его Л-метилол и Л-метил- производных методом жидкостной хроматографии на всех этапах производства соответствующих веществ. Значительная часть результатов диссертационной работы использована при проведении специального курса «Выделение и идентификация примесей в фармацевтических субстанциях и лекарственных препаратах» для работников фармацевтической и химической промышленности, а также при составлении магистерского курса «Физико-химические методы анализа органических соединений и фармацевтических субстанций».
Разработанная методика хроматографического препаративного разделения и выделения изомерно чистых Л,Л'-диметилпроизводных гликолурила используется в Лаборатории органического синтеза Томского государственного университета для получения высокочистых образцов Л,Л'-диметилгликолурилов, применяемых в качестве синтонов для получения новых гетерофункциональных соединений.
Положения, выносимые на защиту
1. Методика анализа родственных примесей гликолурила методом ВЭЖХ.
2. Способ препаративного выделения изомерно чистых УУ-диметилгликолурилов из реакционной смеси методом препаративной ВЭЖХ.
3. Условия хроматографического экспрессного разделения и одновременного определения гликолурила и его Л-метил-производных.
4. Методика экспрессного анализа Л-метилолпроизводных гликолурила.
5. Результаты идентификации примесей и Л-замещенных производных гликолурила методом хромато-масс-спектрометрии.
Достоверность результатов работы подтверждается тем, что данные получены с использованием современного аналитического оборудования, прошедшего своевременную метрологическую поверку. Идентификация соединений и подтверждение их структуры проведены с использованием инструментальных физико-химических методов анализа. Проведена оценка метрологических характеристик разработанных методик; методики анализа апробированы на реальных исследуемых объектах.
Работа выполнена автором или при непосредственном участии автора. Личный вклад автора заключается в планировании и разработке дизайна экспериментов, непосредственном проведении исследований, получении и интерпретации данных, оформлении результатов исследований, подготовке публикаций и текста диссертации.
Апробация результатов
Результаты работ представлены на XIII Международной конференции студентов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2016) и XIV Международной конференции студентов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2017).
Публикации по результатам работы
По теме диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, входящих в наукометрические базы данных Scopus и Web of Science, а также тезисы четырех докладов, представленных на международных научных конференциях. Результаты работы защищены двумя патентами РФ.
Работа выполнена при финансовой поддержке Федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научнотехнологического комплекса России на 2014-2020 годы», Соглашение № 05.604.21.0251, уникальный идентификатор работ RFMEFI60419X0251.
Автор выражает благодарность:
- сотрудникам Лаборатории органического синтеза ТГУ: заведующему лаборатории, к.х.н. В.С. Малькову за организацию работ по синтезу исследуемых соединений; м.н.с. С.И. Горбину за синтез гликолурила, 2,8-диметилгликолурила, тетраметилгликолурила и тетраметилолгликолурила; с.н.с., к.х.н. Н.Ю. Селиховой за помощь в проведении экспериментов и обработке результатов; м.н.с. В.Р. Кущербаевой за синтез смеси 2,4- и 2,6-диметилгликолурила;
- сотрудникам Лаборатории физико-химических методов анализа ТГУ: заведующему лаборатории Д.В. Новикову за помощь в работе и организацию образовательных курсов; м.н.с. О.А. Котельникову за получение ЯМР-спектров; м.н.с. Н.Б. Дементьевой за помощь в получении масс-спектров высокого разрешения; м.н.с. Е.В. Томиловой за синтез монометилгликолурила;
- сотруднику Лаборатории каталитических исследований ТГУ с.н.с., к.х.н. М.А. Салаеву за помощь в подготовке публикаций и консультационную поддержку
Купить

1. Разработана методика хроматографического разделения и определения ключевых родственных примесей гликолурила;
2. Обнаруженные примеси гликолурила идентифицированы методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии;
3. Разработан способ препаративного хроматографического разделения и выделения изомерно чистых УУ'-диметилгликолурилов - важнейших региоселективных синтонов для получения новых гетерофункциональных соединений.
4. Структура выделенных УУ'-диметилгликолурилов установлена методами хромато- масс-спектрометрии и ЯМР-спектроскопии;
5. Установлены оптимальные условия хроматографического разделения и определения гликолурила и его У-метилпроизводных;
6. Разработана методика экспрессного хроматографического определения У-метилольных производных гликолурила;
7. У-метилольные производные гликолурила идентифицированы методом хромато-масс- спектрометрии;
8. Оценены метрологические характеристики разработанных

Купить