Помощь студентам в учебе
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ МОЧЕВИН, СОДЕРЖАЩИХ БЕНЗГИДРИЛЬНЫЕ И УРЕИДНЫЕ ФАРМАКОФОРЫ. ПЕРВЫЙ ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРНО ОБОГАЩЁННЫХ ФОРМ ПРЕПАРАТА ГАЛОДИФ
|
Введение 7
Глава 1 Бензгидрилмочевины, их получение и свойства (Литературный обзор) 12
1.1 Свойства бензгидрилмочевин 12
1.2 Методы получения бензгидрилмочевин 13
1.3 Получение оптически активных бензгидриламинов 15
1.3.1 Расщепление рацемата 15
1.3.1.1 Разделение энантиомеров при кристаллизации 16
1.3.1.2 Химическое разделение энантиомеров через
диастереомеры 18
1.3.2 Асимметрический синтез 26
1.3.2.1 Стереоселективные реакции по связи C=N 26
1.3.2.1.1 Восстановление 26
1.3.2.1.2 Нуклеофильное присоединение к иминам 29
1.3.2.1.3 Радикальное присоединение к ацилгидразонам...32
1.3.2.2 Восстановительное аминирование 33
1.3.2.3 Биокаталитические методы 34
1.3.2 Идентификация оптических изомеров 35
1.3.2.1 Хироптические методы 35
1.3.2.2 Методы ЯМР 35
1.3.2.3 Хроматографические методы 38
Глава 2 Получение и исследование бензгидрилмочевин, их энантиомерных
форм и производных, содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры (Обсуждение результатов) 39
2.1 Новые подходы к получению бензгидрилмочевин 41
2.1.1 Получение бензгидриламинов восстановлением оксимов
бензофенонов 42
2.1.1.1 Перегруппировка Бекмана в среде муравьиной кислоты. ..46
2.1.2 Получение бензгидриламинов с применением реакции Риттера....50
2.1.3 Получение замещённых мочевин с использованием
магнитоуправляемых сульфированных наночастиц
FeiOs 53
2.1.4 Получение сульфохлорированных наночастиц и их использование
для очистки бензгидрилмочевин 60
2.1.5 Исследование рацематов бензгидрилмочевин и бензгидриламинов
методом хиральной ВЭЖХ 64
2.1.6 Получение некоторых производных бензгидрилмочевин,
содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры 66
2.1.6.1. Модификация БГМ аминокислотами 66
2.1.6.1.1 Ацилирование Галодифа аминокислотами на
примере глицина 67
2.1.6.1.2 Получение А-карбамоил-А’-бензгидрил
аминокислот 68
2.1.6.2 Получение некоторых бензил- и бензгидрилгидразонов
(семикарбазонов, тиосемикарбазонов и гуанилгидразонов) 72
2.2 Получение энантиомерно обогащённых бензгидрилмочевин 78
2.2.1 Расщепление рацемических бензгидриламинов 80
2.2.1.1 Расщепление рацемических бензгидриламинов в
растворе 80
2.2.1.2 Расщепление рацемических бензгидриламинов в
отсутствие растворителя 86
2.2.1.3 Расщепление рацемических бензгидриламинов с
использованием магнитоуправляемых наночастиц с привитой на
поверхности Ь-(-)-диацетилвинной кислотой 90
2.2.1.4 Определение энантиомерного состава бензгидриламинов
методом ЯМР с использованием И-(+)-камфары сульфокислоты 94
2.2.2 Получение и исследование энантиомерно обогащённых форм
бензгидрилмочевин 101
2.2.2.1 Синтез энантиомерно обогащённых форм
бензгидрилмочевин 101
2.2.2.2 Исследование энантиомерного состава Галодифа методом
поляриметрии 105
2.2.2.3 Исследование противосудорожной активности
энантиомерно обогащённых форм Галодифа 106
2.2.2.4 Теоретическое определение абсолютной конфигурации
энантиомеров бензгидрилмочевин 109
Глава 3. Экспериментальная часть 116
3.1 Материалы и оборудование 116
3.2 Экспериментальные методики 118
3.2.1 Получение мета-хлорбензофенона 118
3.2.2. Получение кетоксимов 118
3.2.3 Получение бензгидриламинов восстановлением оксимов натрием в
спиртовой среде 118
3.2.4 Получение бензгидриламинов восстановлением оксимов в среде
Zn/HCOOH 118
3.2.5 Получение ангидрида L-(-)-диацетилвинной кислоты 119
3.2.6 Получение и восстановление L-(-)-диацетилвиннокислого эфира
оксима бензофенона 119
3.2.7 Одностадийный метод перегруппировки Бекмана из кетонов в
среде гидроксиламина и муравьиной кислоты 120
3.2.8 Получение бензгидролов 122
3.2.9 Получение бензгидрилацетамидов из бензгидролов 122
3.2.10 Получение бензгидрилацетамидов из бензофенонов 123
3.2.11 Получение бензгидриламина из бензгидрилацетамида 124
3.2.12 Получение магнитоуправляемых сульфированных наночастиц
Бе2Оз@8ОзН 125
3.2.13 Определение количества сульфогрупп на поверхности наночастиц
методом титрования 126
3.2.14 Получение замещенных мочевин 1, 118-123 с использованием
наночастиц Fe2O3@SO3H 127
3.2.15 Регенерация отработанных наночастиц Fe2O3@SO3Na 128
3.2.16 Получение сульфохлорированных наночастиц 128
3.2.17 Очистка Галодифа технического при помощи
сульфохлорированных наночастиц Fe2O3@SO2Cl 129
3.2.18 Получение BOC-глицина 130
3.2.19 Получение аминоацетилгалодифа 130
3.2.20 Получение ^-карбамоилглицина и ^-карбамоиллейцина 131
3.2.21 Получение ^-карбамоилаланина и ^-карбамоилглутаминовой
кислоты 132
3.2.22 Получение ^-карбамоил-^’-бензгидриламинокислот 132
3.2.23 Получение гидразонов в присутствии I2 133
3.2.24 Получение гидразонов бензальдегида в условиях механической
активации 134
3.2.25 Получение семикарбазона и тиосемикарбазона бензофенона в
присутствии I2 в условиях механической активацией 135
3.2.26 Получение диастереомерных солей галодифа с L-(-)-
дибензоилвинной кислотой 135
3.2.27 Расщепление рацемического нета-хлорбензгидриламина L-(+)-
винной кислотой в растворе 136
3.2.28 Диастереомерное обогащение (+)-тартрата (-)-мета-
хлорбензгидриламина 137
3.2.29 Расщепление нара-хлорбензгидриламина 138
3.2.30 Расщепление и диастереомерное обогащение орто-
хлорбензгидриламина 138
3.2.31 Расщепление рацемического нета-хлорбензгидриламина L-(+)-
винной кислотой в отсутствие растворителя 138
3.2.32 Энантиомерное обогащение (R)-(+)- нета-хлорбензгидриламина
при помощи L-(+)-винной кислоты в отсутсвие растворителя 139
3.2.33 Расщепление и энантиомерное обогащение рацемического орто- хлорбензгидриламина Ь-(+)-винной кислотой в отсутсвие растворителя.. ..139
3.2.34 Модификация поверхности наночастиц Fe2O3 L-(-)-
диацетилвинной кислотой 140
3.2.35 Определение количества остатков диацетилвинной кислоты,
закреплённых на поверхности наночастиц методом титрования 140
3.2.36 Расщепление рацемического нета-хлорбензигдриламина при
помощи наночастиц Fe2O3, модифицированных L-(-)-диацетилвинной кислотой 141
3.2.37 Регенерация отработанных наночастиц Fe2O3, модифицированных
L-(-)-диацетилвинной кислотой 142
3.2.38 Расщепление нета-хлорБГА при помощи В-(+)-камфары
сульфокислоты 143
3.2.39 Получение D-(+)- и Ь-(-)-камфары сульфохлорида 143
3.2.40 Получение бензгидрилсульфамидов Б-(+)-камфары
сульфокислоты 143
3.2.41 Получение энантиомерно обогащённых форм бензгидрилмочевин
из тартратов бензгидриламинов 146
3.2.42 Получение (S)-(+)-обогащённых бензгидрилмочевин из
бензгидриламинов 147
3.2.43 Получение (А)-(-^-обогащённого Галодифа из
магнитоуправляемой соли нета-хлорбензгидриламина с
наномодифицированной диацетилвинной кислотой 148
Заключение 149
Список сокращений 150
Список литературы 152
Приложение 1 175
Приложение 2 177
Глава 1 Бензгидрилмочевины, их получение и свойства (Литературный обзор) 12
1.1 Свойства бензгидрилмочевин 12
1.2 Методы получения бензгидрилмочевин 13
1.3 Получение оптически активных бензгидриламинов 15
1.3.1 Расщепление рацемата 15
1.3.1.1 Разделение энантиомеров при кристаллизации 16
1.3.1.2 Химическое разделение энантиомеров через
диастереомеры 18
1.3.2 Асимметрический синтез 26
1.3.2.1 Стереоселективные реакции по связи C=N 26
1.3.2.1.1 Восстановление 26
1.3.2.1.2 Нуклеофильное присоединение к иминам 29
1.3.2.1.3 Радикальное присоединение к ацилгидразонам...32
1.3.2.2 Восстановительное аминирование 33
1.3.2.3 Биокаталитические методы 34
1.3.2 Идентификация оптических изомеров 35
1.3.2.1 Хироптические методы 35
1.3.2.2 Методы ЯМР 35
1.3.2.3 Хроматографические методы 38
Глава 2 Получение и исследование бензгидрилмочевин, их энантиомерных
форм и производных, содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры (Обсуждение результатов) 39
2.1 Новые подходы к получению бензгидрилмочевин 41
2.1.1 Получение бензгидриламинов восстановлением оксимов
бензофенонов 42
2.1.1.1 Перегруппировка Бекмана в среде муравьиной кислоты. ..46
2.1.2 Получение бензгидриламинов с применением реакции Риттера....50
2.1.3 Получение замещённых мочевин с использованием
магнитоуправляемых сульфированных наночастиц
FeiOs 53
2.1.4 Получение сульфохлорированных наночастиц и их использование
для очистки бензгидрилмочевин 60
2.1.5 Исследование рацематов бензгидрилмочевин и бензгидриламинов
методом хиральной ВЭЖХ 64
2.1.6 Получение некоторых производных бензгидрилмочевин,
содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры 66
2.1.6.1. Модификация БГМ аминокислотами 66
2.1.6.1.1 Ацилирование Галодифа аминокислотами на
примере глицина 67
2.1.6.1.2 Получение А-карбамоил-А’-бензгидрил
аминокислот 68
2.1.6.2 Получение некоторых бензил- и бензгидрилгидразонов
(семикарбазонов, тиосемикарбазонов и гуанилгидразонов) 72
2.2 Получение энантиомерно обогащённых бензгидрилмочевин 78
2.2.1 Расщепление рацемических бензгидриламинов 80
2.2.1.1 Расщепление рацемических бензгидриламинов в
растворе 80
2.2.1.2 Расщепление рацемических бензгидриламинов в
отсутствие растворителя 86
2.2.1.3 Расщепление рацемических бензгидриламинов с
использованием магнитоуправляемых наночастиц с привитой на
поверхности Ь-(-)-диацетилвинной кислотой 90
2.2.1.4 Определение энантиомерного состава бензгидриламинов
методом ЯМР с использованием И-(+)-камфары сульфокислоты 94
2.2.2 Получение и исследование энантиомерно обогащённых форм
бензгидрилмочевин 101
2.2.2.1 Синтез энантиомерно обогащённых форм
бензгидрилмочевин 101
2.2.2.2 Исследование энантиомерного состава Галодифа методом
поляриметрии 105
2.2.2.3 Исследование противосудорожной активности
энантиомерно обогащённых форм Галодифа 106
2.2.2.4 Теоретическое определение абсолютной конфигурации
энантиомеров бензгидрилмочевин 109
Глава 3. Экспериментальная часть 116
3.1 Материалы и оборудование 116
3.2 Экспериментальные методики 118
3.2.1 Получение мета-хлорбензофенона 118
3.2.2. Получение кетоксимов 118
3.2.3 Получение бензгидриламинов восстановлением оксимов натрием в
спиртовой среде 118
3.2.4 Получение бензгидриламинов восстановлением оксимов в среде
Zn/HCOOH 118
3.2.5 Получение ангидрида L-(-)-диацетилвинной кислоты 119
3.2.6 Получение и восстановление L-(-)-диацетилвиннокислого эфира
оксима бензофенона 119
3.2.7 Одностадийный метод перегруппировки Бекмана из кетонов в
среде гидроксиламина и муравьиной кислоты 120
3.2.8 Получение бензгидролов 122
3.2.9 Получение бензгидрилацетамидов из бензгидролов 122
3.2.10 Получение бензгидрилацетамидов из бензофенонов 123
3.2.11 Получение бензгидриламина из бензгидрилацетамида 124
3.2.12 Получение магнитоуправляемых сульфированных наночастиц
Бе2Оз@8ОзН 125
3.2.13 Определение количества сульфогрупп на поверхности наночастиц
методом титрования 126
3.2.14 Получение замещенных мочевин 1, 118-123 с использованием
наночастиц Fe2O3@SO3H 127
3.2.15 Регенерация отработанных наночастиц Fe2O3@SO3Na 128
3.2.16 Получение сульфохлорированных наночастиц 128
3.2.17 Очистка Галодифа технического при помощи
сульфохлорированных наночастиц Fe2O3@SO2Cl 129
3.2.18 Получение BOC-глицина 130
3.2.19 Получение аминоацетилгалодифа 130
3.2.20 Получение ^-карбамоилглицина и ^-карбамоиллейцина 131
3.2.21 Получение ^-карбамоилаланина и ^-карбамоилглутаминовой
кислоты 132
3.2.22 Получение ^-карбамоил-^’-бензгидриламинокислот 132
3.2.23 Получение гидразонов в присутствии I2 133
3.2.24 Получение гидразонов бензальдегида в условиях механической
активации 134
3.2.25 Получение семикарбазона и тиосемикарбазона бензофенона в
присутствии I2 в условиях механической активацией 135
3.2.26 Получение диастереомерных солей галодифа с L-(-)-
дибензоилвинной кислотой 135
3.2.27 Расщепление рацемического нета-хлорбензгидриламина L-(+)-
винной кислотой в растворе 136
3.2.28 Диастереомерное обогащение (+)-тартрата (-)-мета-
хлорбензгидриламина 137
3.2.29 Расщепление нара-хлорбензгидриламина 138
3.2.30 Расщепление и диастереомерное обогащение орто-
хлорбензгидриламина 138
3.2.31 Расщепление рацемического нета-хлорбензгидриламина L-(+)-
винной кислотой в отсутствие растворителя 138
3.2.32 Энантиомерное обогащение (R)-(+)- нета-хлорбензгидриламина
при помощи L-(+)-винной кислоты в отсутсвие растворителя 139
3.2.33 Расщепление и энантиомерное обогащение рацемического орто- хлорбензгидриламина Ь-(+)-винной кислотой в отсутсвие растворителя.. ..139
3.2.34 Модификация поверхности наночастиц Fe2O3 L-(-)-
диацетилвинной кислотой 140
3.2.35 Определение количества остатков диацетилвинной кислоты,
закреплённых на поверхности наночастиц методом титрования 140
3.2.36 Расщепление рацемического нета-хлорбензигдриламина при
помощи наночастиц Fe2O3, модифицированных L-(-)-диацетилвинной кислотой 141
3.2.37 Регенерация отработанных наночастиц Fe2O3, модифицированных
L-(-)-диацетилвинной кислотой 142
3.2.38 Расщепление нета-хлорБГА при помощи В-(+)-камфары
сульфокислоты 143
3.2.39 Получение D-(+)- и Ь-(-)-камфары сульфохлорида 143
3.2.40 Получение бензгидрилсульфамидов Б-(+)-камфары
сульфокислоты 143
3.2.41 Получение энантиомерно обогащённых форм бензгидрилмочевин
из тартратов бензгидриламинов 146
3.2.42 Получение (S)-(+)-обогащённых бензгидрилмочевин из
бензгидриламинов 147
3.2.43 Получение (А)-(-^-обогащённого Галодифа из
магнитоуправляемой соли нета-хлорбензгидриламина с
наномодифицированной диацетилвинной кислотой 148
Заключение 149
Список сокращений 150
Список литературы 152
Приложение 1 175
Приложение 2 177
Бензгидрилмочевины Ar(Ar')CHNHCONH2 (БГМ) являются
соединениями, проявляющими противосудорожную и антиалкогольную активность. Так, известен препарат Галодиф (мета-
хлорбензгидрилмочевина), обладающий выраженным противосудорожным действием и по ряду показателей специфической активности, широте терапевтического действия и низкой токсичности превосходящий известные антиконвульсанты [1-3]. Также недавно обнаружено, что данный препарат эффективен при снятии алкогольной интоксикации, лечении алкоголизма, даже в осложнённых формах [4, 5].
Актуальность. До настоящего времени бензгидрилмочевины были синтезированы и испытаны только в рацемической форме, а современные требования к созданию новых фармпрепаратов включают в себя проведение биологических испытаний для отдельных энантиомеров рацемических лекарственных препаратов. Кроме того, существующие методы синтеза даже рацемического Галодифа обладают рядом недостатков и нуждаются в усовершенствовании.
Таким образом, разработка методов получения как рацематов, так и энантиомеров бензгидрилмочевин является актуальной задачей современной органической и медицинской химии.
Цель работы:
Разработка эффективных методов синтеза бензгидрилмочевин, ряда производных и полупродуктов, а также получение и исследование их энантиомерно обогащённых форм. Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:
1. Разработка новых эффективных методов синтеза рацемических БГМ, их полупродуктов, в первую очередь бензгидриламинов, и производных, приемлемых для будущей промышленной реализации в химикофармацевтической промышленности.
2. Разработка методов получения ранее неизвестных энантиомерно обогащенных форм БГМ и (или) их полупродуктов, методов анализа, экспериментального и теоретического изучения их структуры и физикохимических свойств.
3. Определение ранее неизвестных противосудорожных свойств энантиомерно обогащенных форм препарата Галодиф.
Научная новизна
1. С использованием ряда методов расщепления рацематов бензгидриламинов впервые получены и исследованы энантиомерно обогащённые до е.е. 7590% формы бензгидрилмочевин, в том числе известного антиконвульсанта Галодифа.
2. Впервые подобраны условия для определения энантиомерного состава бензгидриламинов и бензгидрилмочевин с использованием поляриметрии, ЯМР спектрометрии и ВЭЖХ на хиральном сорбенте.
3. Квантово-химическими расчётами с использованием методов теории функционала плотности в базисе aug-cc-pVDZ в газовой фазе и в растворителе определены абсолютная конфигурация энантиомеров Галодифа, их удельное вращение и конформационный состав.
4. Разработан новый кислотный наноразмерный магнитоуправляемый
хиральный расщепляющий реагент для рацематов бензгидриламинов, представляющий собой наночастицы Fe2O3 с закреплёнными на
поверхности остатками L-(-)-диацетилвинной кислоты.
5. Установлена различная реакционная способность энантимеров мета- хлорбензгидриламина в реакции образования диастереомеров с оптически активной винной кислотой в условиях отсутсвия растворителя.
6. Разработан новый метод получения ряда производных мочевин по реакции цианата натрия с магнитоуправляемыми аммонийными солями арил- или алкиламинов, закрепленных на сульфированных наночастицах Fe2O3
Практическая значимость
1. С использованием реакции Риттера и восстановления кетоксимов
разработаны удобные препаративные методы получения
бензгидриламинов как ключевых полупродуктов в синтезе рацемических и энантиомерно обогащенных БГМ, включая препарат Галодиф.
2. Предложен новый экономичный и ресурсоэффективный вариант расщепления рацемических бензгидриламинов через образование диастереомерной соли с Ь-(+)-винной кислотой в отсутствии растворителя.
3. Разработаны лабораторные регламенты на получение Галодифа рацемического и на получение энантиомерно обогащённых форм Галодифа.
4. С целью получения потенциальных биологически активных соединений,
несущих фармакофорные бензгидрильные и уреидные фрагменты, получен ряд ранее неизвестных коньюгатов бензгидрилмочевин с а-
аминокислотами, а также семикарбазоны, тиосемикарбазоны и гуанилгидразоны.
5. Разработан новый эффективный метод очистки технических БГМ, включая препарат Галодиф, с использованием магнитоуправляемых сульфохлорированных наночастиц Бе2Оз.
6. Впервые проведено определение противосудорожной активности энантиомерно обогащённых форм Галодифа в сравнении с рацематом и показано, что (5^-(+)-энантиомер обладает наибольшей активностью.
7. Предложен новый вариант перегруппировки Бекмана из кетонов без предварительного получения оксимов, представляющий общий интерес для препаративной органической химии.
Положения, выносимые на защиту:
1. Методы получения бензгидриламинов - полупродуктов в синтезе БГМ.
2. Методы получения и анализа энантиомерно обогащённых форм бензгидридаминов и бензгидрилмочевин, в том числе, препарата Галодиф.
3. Результаты расчетов абсолютной конфигурации энантиомеров Галодифа, их удельного вращения и конформационного состава квантовохимическими методами функционала плотности в базисе aug-cc-pVDZ в газовой фазе и в растворителе.
4. Применение магнитоуправляемых сульфированных наночастиц в синтезе и очистке рацематов бензгидрилмочевин.
5. Новые синтетические методы получения потенциальных биологически
активных соединений, несущих фармакофорные бензгидрильные и уреидные фрагменты: коньюгатов бензгидрилмочевин с а-
аминокислотами, семикарбазонов, тиосемикарбазонов и гуанилгидразонов.
6. Новый одностадийный метод осуществления перегруппировки Бекмана из кетонов без использования кетоксимов.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на XIV Всероссийской, XV и XVII Международной научно-практических конференциях имени профессора Л.П. Кулёва студентов и молодых ученых с международным участием «Химия и химическая технология в XXI веке», г. Томск (2013, 2014, 2016 г.г.); Всероссийской молодежной конференции- школы с международным участием «Достижения и проблемы современной химии», г. Санкт-Петербург (2014 г); International Young Scientists Conference «Renewable Energy-Biotechnology-Nanotechnology», Tomsk (2014); XXIX Научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии», г. Новосибирск (2015 г); I Международной школы-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Биомедицина, материалы и технологии XXI века», г. Казань (2015 г).
Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 4 научных статьях (включая 2 статьи из перчня ВАК), 3 патентах (включая 1 международный), 10 тезисах докладов на конференциях.
Работа выполнялась в рамках Государственных заданий Минобразования РФ «Наука» № 2387 и № 4.1991. 2014/К 2014-2016 г.г., а также хоздоговора с ООО «Синтегал».
Автор выражает искреннюю благодарность Штрыковой В.В., к.х.н., доценту кафедры Биотехнологии и органической химии за помощь, оказанную при синтезе энантиомерно обогащённых мочевин; Ткачёву А.В., д.х.н.,
профессору, заведующему Лабораторией терпеновых соединений Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН и Друганову А. Г., ведущему инженеру лаборатории за помощь в проведении ВЭЖХ-анализа на хиральной колонке; Наумову Н.Г., д.х.н., заведующему Лабораторией синтеза и роста монокристаллов соединений РЗЭ Института неорганической химии им. А.В. Николаева СО РАН за помощь в исследовании кристаллов галодифа; Бондареву А.А., научному сотруднику Алтайского государственного университета, за выполнение квантово-химических расчётов конформеров (SJ-Галодифа в базисе aug-cc-pVDZ; ООО «Синтегал» за финансовую поддержку и проведение фармакологических испытаний энантиомерно обогащённых форм Галодифа.
соединениями, проявляющими противосудорожную и антиалкогольную активность. Так, известен препарат Галодиф (мета-
хлорбензгидрилмочевина), обладающий выраженным противосудорожным действием и по ряду показателей специфической активности, широте терапевтического действия и низкой токсичности превосходящий известные антиконвульсанты [1-3]. Также недавно обнаружено, что данный препарат эффективен при снятии алкогольной интоксикации, лечении алкоголизма, даже в осложнённых формах [4, 5].
Актуальность. До настоящего времени бензгидрилмочевины были синтезированы и испытаны только в рацемической форме, а современные требования к созданию новых фармпрепаратов включают в себя проведение биологических испытаний для отдельных энантиомеров рацемических лекарственных препаратов. Кроме того, существующие методы синтеза даже рацемического Галодифа обладают рядом недостатков и нуждаются в усовершенствовании.
Таким образом, разработка методов получения как рацематов, так и энантиомеров бензгидрилмочевин является актуальной задачей современной органической и медицинской химии.
Цель работы:
Разработка эффективных методов синтеза бензгидрилмочевин, ряда производных и полупродуктов, а также получение и исследование их энантиомерно обогащённых форм. Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:
1. Разработка новых эффективных методов синтеза рацемических БГМ, их полупродуктов, в первую очередь бензгидриламинов, и производных, приемлемых для будущей промышленной реализации в химикофармацевтической промышленности.
2. Разработка методов получения ранее неизвестных энантиомерно обогащенных форм БГМ и (или) их полупродуктов, методов анализа, экспериментального и теоретического изучения их структуры и физикохимических свойств.
3. Определение ранее неизвестных противосудорожных свойств энантиомерно обогащенных форм препарата Галодиф.
Научная новизна
1. С использованием ряда методов расщепления рацематов бензгидриламинов впервые получены и исследованы энантиомерно обогащённые до е.е. 7590% формы бензгидрилмочевин, в том числе известного антиконвульсанта Галодифа.
2. Впервые подобраны условия для определения энантиомерного состава бензгидриламинов и бензгидрилмочевин с использованием поляриметрии, ЯМР спектрометрии и ВЭЖХ на хиральном сорбенте.
3. Квантово-химическими расчётами с использованием методов теории функционала плотности в базисе aug-cc-pVDZ в газовой фазе и в растворителе определены абсолютная конфигурация энантиомеров Галодифа, их удельное вращение и конформационный состав.
4. Разработан новый кислотный наноразмерный магнитоуправляемый
хиральный расщепляющий реагент для рацематов бензгидриламинов, представляющий собой наночастицы Fe2O3 с закреплёнными на
поверхности остатками L-(-)-диацетилвинной кислоты.
5. Установлена различная реакционная способность энантимеров мета- хлорбензгидриламина в реакции образования диастереомеров с оптически активной винной кислотой в условиях отсутсвия растворителя.
6. Разработан новый метод получения ряда производных мочевин по реакции цианата натрия с магнитоуправляемыми аммонийными солями арил- или алкиламинов, закрепленных на сульфированных наночастицах Fe2O3
Практическая значимость
1. С использованием реакции Риттера и восстановления кетоксимов
разработаны удобные препаративные методы получения
бензгидриламинов как ключевых полупродуктов в синтезе рацемических и энантиомерно обогащенных БГМ, включая препарат Галодиф.
2. Предложен новый экономичный и ресурсоэффективный вариант расщепления рацемических бензгидриламинов через образование диастереомерной соли с Ь-(+)-винной кислотой в отсутствии растворителя.
3. Разработаны лабораторные регламенты на получение Галодифа рацемического и на получение энантиомерно обогащённых форм Галодифа.
4. С целью получения потенциальных биологически активных соединений,
несущих фармакофорные бензгидрильные и уреидные фрагменты, получен ряд ранее неизвестных коньюгатов бензгидрилмочевин с а-
аминокислотами, а также семикарбазоны, тиосемикарбазоны и гуанилгидразоны.
5. Разработан новый эффективный метод очистки технических БГМ, включая препарат Галодиф, с использованием магнитоуправляемых сульфохлорированных наночастиц Бе2Оз.
6. Впервые проведено определение противосудорожной активности энантиомерно обогащённых форм Галодифа в сравнении с рацематом и показано, что (5^-(+)-энантиомер обладает наибольшей активностью.
7. Предложен новый вариант перегруппировки Бекмана из кетонов без предварительного получения оксимов, представляющий общий интерес для препаративной органической химии.
Положения, выносимые на защиту:
1. Методы получения бензгидриламинов - полупродуктов в синтезе БГМ.
2. Методы получения и анализа энантиомерно обогащённых форм бензгидридаминов и бензгидрилмочевин, в том числе, препарата Галодиф.
3. Результаты расчетов абсолютной конфигурации энантиомеров Галодифа, их удельного вращения и конформационного состава квантовохимическими методами функционала плотности в базисе aug-cc-pVDZ в газовой фазе и в растворителе.
4. Применение магнитоуправляемых сульфированных наночастиц в синтезе и очистке рацематов бензгидрилмочевин.
5. Новые синтетические методы получения потенциальных биологически
активных соединений, несущих фармакофорные бензгидрильные и уреидные фрагменты: коньюгатов бензгидрилмочевин с а-
аминокислотами, семикарбазонов, тиосемикарбазонов и гуанилгидразонов.
6. Новый одностадийный метод осуществления перегруппировки Бекмана из кетонов без использования кетоксимов.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на XIV Всероссийской, XV и XVII Международной научно-практических конференциях имени профессора Л.П. Кулёва студентов и молодых ученых с международным участием «Химия и химическая технология в XXI веке», г. Томск (2013, 2014, 2016 г.г.); Всероссийской молодежной конференции- школы с международным участием «Достижения и проблемы современной химии», г. Санкт-Петербург (2014 г); International Young Scientists Conference «Renewable Energy-Biotechnology-Nanotechnology», Tomsk (2014); XXIX Научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии», г. Новосибирск (2015 г); I Международной школы-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Биомедицина, материалы и технологии XXI века», г. Казань (2015 г).
Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 4 научных статьях (включая 2 статьи из перчня ВАК), 3 патентах (включая 1 международный), 10 тезисах докладов на конференциях.
Работа выполнялась в рамках Государственных заданий Минобразования РФ «Наука» № 2387 и № 4.1991. 2014/К 2014-2016 г.г., а также хоздоговора с ООО «Синтегал».
Автор выражает искреннюю благодарность Штрыковой В.В., к.х.н., доценту кафедры Биотехнологии и органической химии за помощь, оказанную при синтезе энантиомерно обогащённых мочевин; Ткачёву А.В., д.х.н.,
профессору, заведующему Лабораторией терпеновых соединений Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН и Друганову А. Г., ведущему инженеру лаборатории за помощь в проведении ВЭЖХ-анализа на хиральной колонке; Наумову Н.Г., д.х.н., заведующему Лабораторией синтеза и роста монокристаллов соединений РЗЭ Института неорганической химии им. А.В. Николаева СО РАН за помощь в исследовании кристаллов галодифа; Бондареву А.А., научному сотруднику Алтайского государственного университета, за выполнение квантово-химических расчётов конформеров (SJ-Галодифа в базисе aug-cc-pVDZ; ООО «Синтегал» за финансовую поддержку и проведение фармакологических испытаний энантиомерно обогащённых форм Галодифа.
По результатам работы можно сделать следующие выводы:
1. Разработан ряд новых методов энантиомерного обогащения БГА, основанный на расщеплении рацемических аминов оптически активной винной кислотой в растворителях, методом механической активации и с применением магнитоуправляемого хирального расщепляющего реагента.
2. Предложен способ получения ранее неизвестных энантиомерно обогащённых до e.e. 75-90% бензгидрилмочевин из соответствующих бензгидриламинов. Разработаны методы определения энантиомерного состава БГА и БГМ методами поляриметрии, ЯМР спектрометрии и ВЭЖХ на хиральном сорбенте.
3. Разработаны эффективные методы получения бензгидриламинов восстановлением оксимов бензофенонов цинком в среде муравьиной кислоты и с использованием реакции Риттера.
4. Найден одностадийный метод осуществления перегруппировки Бекмана из кетонов с использованием гидроксиламина в среде муравьиной кислоты и силикагеля.
5. Показана возможность использования магнитоуправляемых
сульфированных наночастиц Fe2O3 в синтезе препарата Галодиф и его очистке.
6. Разработаны новые и эффективные методы получения ряда потенциально биологически активных соединений, содержащих бензгидрильный и уреидный фармакофоры.
1. Разработан ряд новых методов энантиомерного обогащения БГА, основанный на расщеплении рацемических аминов оптически активной винной кислотой в растворителях, методом механической активации и с применением магнитоуправляемого хирального расщепляющего реагента.
2. Предложен способ получения ранее неизвестных энантиомерно обогащённых до e.e. 75-90% бензгидрилмочевин из соответствующих бензгидриламинов. Разработаны методы определения энантиомерного состава БГА и БГМ методами поляриметрии, ЯМР спектрометрии и ВЭЖХ на хиральном сорбенте.
3. Разработаны эффективные методы получения бензгидриламинов восстановлением оксимов бензофенонов цинком в среде муравьиной кислоты и с использованием реакции Риттера.
4. Найден одностадийный метод осуществления перегруппировки Бекмана из кетонов с использованием гидроксиламина в среде муравьиной кислоты и силикагеля.
5. Показана возможность использования магнитоуправляемых
сульфированных наночастиц Fe2O3 в синтезе препарата Галодиф и его очистке.
6. Разработаны новые и эффективные методы получения ряда потенциально биологически активных соединений, содержащих бензгидрильный и уреидный фармакофоры.
