Тип работы:
Предмет:
Язык работы:


Квантово - химическая модель L - | F| - изолещина в качестве ПЭТ РФП для диагностики миеломной болезни

Работа №18725

Тип работы

Магистерская диссертация

Предмет

физика

Объем работы52
Год сдачи2018
Стоимость4900 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
430
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


Введение 5
1 Литературная часть 7
1.1 Множественная миелома 7
1.2 Пути транспорта в миеломной клетке 11
1.2.1 Рецепторы клеточной адгезии 11
1.2.2 Транспорт холина 12
1.2.3 Транспорт монокарбоксилатов 13
1.2.4 Транспорт глюкозы 13
1.2.5 Транспорт аминокислот 14
1.3 Способы диагностики миеломной болезни 15
1.3.1 Радиофармацевтические препараты 16
1.3.2 ПЭТ-изображения для визуализации миеломной болезни 17
1.3.3 ПЭТ-визуализация с [18F] - ФДГ 18
1.3.4 ПЭТ-визуализация с интегриновыми рецепторами 18
1.3.5 ПЭТ-визуализация с радиоактивным аналогом холина 19
1.3.6 ПЭТ-визуализация с [11С]-ацетатом 20
1.3.7 ПЭТ-визуализация с радиоактивно мечеными аминокислотами 20
1.4 Эффективность диагностики множественной миеломы 21
2 Расчетная часть 23
2.1 Моделирование [18F] - изолейцина 23
2.1.1 Объект исследования 23
2.1.2 Инструмент исследования 23
2.1.3 Оптимизация геометрии [18F] - изолейцина 24
2.1.4 Основные квантовохимические параметры [18F] - изолейцина 26
2.2 Условия подобия лекарству 29
2.3 Проницаемость через клеточную мембрану 30
2.4 Образование пептидных связей 32
2.5 Модель кинетики L - [18F] изолейцина через мембрану 37
2.6 Схема синтеза прекурсора
Выводы 45
Список литературы 47


Множественная миелома - второе по распространенности гематологическое возрастное злокачественное заболевание. Множественной миеломе предшествуют доброкачественные образования: моноклональная гаммапатия неясного значения (MGUS) (прогрессирование 1-3% в год) и тлеющая миелома (прогрессирование 10% в год) [1]. Множественная миелома представляет собой злокачественную опухоль, образованную из плазматических клеток и локализованную, как правило, в плоских костях.
Наиболее широко используемый препарат в диагностике множественной миеломы - 18Р-ФДГ, однако около трети случаев вообще не определяются с помощью ^-ФДГ. При первичных новообразованиях в костях накопление 18F- ФДГ не будет критерием оценки доброкачественности и злокачественности процесса; накопление 18Р-ФДГ не отражает агрессивность первичных метастаз.
В настоящее время существует потребность в диагностических средствах визуализации, специфичных для миеломы. Исследование [2] показало зависимость роста и пролиферации миеломных клеток от поглощения изолейцина. В связи с этим я предполагаю, что радиоактивный аналог изолейцина будет эффективно накапливаться в раковой опухоли и даст возможность визуализировать процесс канцерогенеза. Целью данной работы является создание квантовохимической модели L - [18F] изолейцина для ПЭТ - визуализации миеломной болезни.
Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:
- Рассчитать основные квантовохимические параметры молекулы;
- Рассчитать влияние атома [18F] в изолейцине на энергию формирования пептидных связей между аминокислотами и L - [18F] изолейцином в сравнении с L - изолейцином;
- Рассчитать отношение проницаемости L - изолейцина и L - [18F] изолейцина;
- Вычислить дозовую нагрузку на основе модели кинетики метки изолейцина;
- Предложить схему синтеза прекурсора для последующего фторирования с получением РФП.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!


- Рассчитаны основные квантовохимические параметры молекул L - [18F] - изолейцина и L - изолейцина, описано влияние атома [18F] на распределение электронной плотности, пространственное распределение валентных электронов. Рассчитаны энтальпии образования (- 494.21 и - 690.32 кДж/моль), энергия Гиббса (-282.70 и -477.51 кДж/моль) и дипольные моменты (5.784 и 3.854 Дебая) для L - изолейцина и L - [18F] - изолейцина.
- Рассчитано влияние радиоактивного атома [18F] в изолейцине на энергию формирования пептидных связей между аминокислотами и L - [18F] - изолейцином в сравнении с L - изолейцином. Согласно расчётным данным, фторированная молекула сложнее образует амидные связи во всех случаях, кроме дипептидов с тирозином, аспарагиновой кислотой и метионином. Для этих дипептидов отношение энергий связи превышает 1. Усредненное отношение энергий связи L - [18F] - изолейцина к изолейцину меньше 1 (0.962), что характеризует более энергозатратное образование пептидных связей в случае фторированной молекулы.
- Рассчитанное отношение проницаемости L - [18F] - изолейцина к L - изолейцину составило 0.973, соответственно, изолейцин, меченный атомом [18F], хуже проникает через плазматическую мембрану. Однако отношение, близкое к 1, позволяет предположить, что транспортировка фторированной молекулы в клетку будет происходить по тому же механизму, что и L - изолейцин с помощью LAT - 1 комплекса.
- Вычислена дозовая нагрузка на основе модели кинетики метки изолейцина. Согласно рассчитанным данным, максимальная активность, достигаемая в клетках, находится в районе 6 МБк и достигается через ~120 минут после приёма препарата. Ввиду отсутствия специфичных для множественной миеломы средств визуализации, предложенный РФП на основе L - [18F] - изолейцина может стать удачным решением проблемы диагностики пациентов с миеломной болезнью.
- Предложена схема синтеза прекурсора для последующего фторирования с получением РФП на основе синтеза прекурсора L - [18F] - лейцина, учитывающая особенности химического строения изолейцина и связанные с этим изменения условий реакций. Фторирование молекулы и снятие защитных групп с реакционно-активных функциональных групп происходит по тем же механизмам, что и фторирование [18F] - ФДГ, что позволяет получить конечный продукт с удовлетворительным выходом.



1 Ravi Vij et. al., New approaches to molecular imaging of multiple myeloma, Mallinckrodt Institute of Radiology, Department of Radiology, 2015.
2 Tomblin J. K., et al. «Aryl hydrocarbon receptor (AHR) regulation of L- Type Amino Acid Transporter 1 (LAT-1) expression in MCF-7 and MDA-MB-231 breast cancer cells», 2016.
3 Br. J. Haematol, Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group // International Myeloma Working Group. — 2003.
4 R.A. Kyle, S.V. Rajkumar, Criteria for diagnosis, staging, risk
stratification and response assessment of multiple myeloma // Leukemia. — 2009.
5 D.H. Ryan et.al.,Vascular cell adhesion molecule-1 and the integrin VLA-4 mediate adhesion of human B cell precursors to cultured bone marrow adherent cells, Department of Pathology, University of Rochester Medical Center, New York, 1991.
6 V. Michel, et.al., Choline transport for phospholipid synthesis,
Department of Human Health and Nutritional Sciences, Animal Science and Nutrition Building, Rm. 346, University of Guelph, Guelph, Ontario, Canada. - 2006.
7 Hosios AM, Vander MG. Heiden Acetate metabolism in cancer cells, Koch Institute for Integrative Cancer Research at Massachusetts Institute of Technology, Cambridge. - 2014.
8 Kamphorst JJ, Chung MK, Fan J, Rabinowitz JD. Quantitative analysis of acetyl-CoA production in hypoxic cancer cells reveals substantial contribution from acetate. Cancer & Metabolism. 2014.
9 C. Ward,. Glucose transport [internet]. 2015 Jan 21; rev. no. 33.
Available from: https://doi.org/10.14496/dia.5104085195.33. - 2015.
10 F.-Q.Zhao, et.al., Functional Properties and Genomics of Glucose
Transporters Lactation and Mammary Gland Biology Group, Department of Animal Science, University of Vermont, Burlington, VT, USA. - 2007.
11 M. Mueckler, et.al., Structure, function, and biosynthesis of glutl, Biochemical Society Transactions, Department of Cell Biology and Physiology, Washington University School of Medicine, St. Louis, USA. - 1997.
12 Q. Yu, et al., Functional Analyse of GLUT1 and GLUT12 in Glucose Uptake in Goat Mammary Gland Epithelial Cells, Veterinary College, Nanjing Agricultural University, Nanjing, Jiangsu, PR China. - 2013.
13 Ph. L. Yeagle, Membrane Transport in The Membranes of Cells (Third Edition), 2016.
14 Christian Plathow, Tumor Cell Metabolism Imaging, Department of Nuclear Medicine, University of Freiburg, Freiburg, Germany. - 2013.
15 Osamu Yanagida, et al. Human L-type amino acid transporter 1 (LAT1): characterization of function and expression in tumor cell lines, Second Department of Surgery, Kyorin University School of Medicine, Mitaka, Tokyo, Japan. - 2001.
16 J. K. Tomblin, et al. Aryl hydrocarbon receptor (AHR) regulation of L- Type Amino Acid Transporter 1 (LAT-1) expression in MCF-7 and MDA-MB-231 breast cancer cells, Department of Pharmacology, Physiology and Toxicology, Joan C. Edwards School of Medicine, Marshall University, 1 John Marshall Drive, Huntington, USA, 2016.
17 P.R. Greipp, et a.l International staging system for multiple myeloma Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, Mayo Clinic College of Medicine and Eastern Cooperative Oncology Group, Rochester, MN, USA. - 2005.
18 C.F. Healy, et al. Multiple myeloma: a review of imaging features and radiological techniques. Bone marrow research. Department of Radiology, Mater Misericordiae University Hospital, Dublin, Ireland. - 2011.
19 Kropil P, Fenk R, Fritz LB, et al. Comparison of whole-body 64-slice multidetector computed tomography and conventional radiography in staging of multiple myeloma. European radiology. 2008.
20 Lammeren-Venema D, Regelink JC, Riphagen II, et al 18F- fluorodeoxyglucose positron emission tomography in assessment of myeloma-related bone disease: A systematic review. Cancer. 2012.
21 Lingle Wang, et al. «Accurate and Reliable Prediction of Relative Ligand Binding Potency in Prospective Drug Discovery by Way of a Modern Free-Energy Calculation Protocol and Force Field», 2015.
22 C. Abad-Zapatero, «Analysis of the Content of SAR Databases», in Ligand Efficiency Indices for Drug Discovery, 2013.
23 Кириллов В.Ю. Определение коэффициентов распределения а- аминофосфонатов методами компьютерной химии / В.Ю. Кириллов, РШ. Еркасов // Мат. II Междунар. науч.-практ. конф. Европейская наука XXI века - 2009. - Чехия, Прага, 2009.
24 Якубке Х.-Д. Аминокислоты, пептиды, белки / Х.-Д. Якубке, Х. Ешкайт // Пер. с нем. - М.: Мир, 1985, 426 с.
25 R. Arlinghaus, et.al., Mechanism of peptide bond formation in polypeptide synthesis, Department of biochemistry, University of Kentucky college of medicine, Lexington, 1964.
26 A. Radzicka, R. Wolfenden, Rates of Uncatalyzed Peptide Bond Hydrolysis in Neutral Solution and the Transition State Affinities of Proteases, Contribution from the Department of Biochemistry and Biophysics, University of North Carolina, 1996.
27 Nanni C, Zamagni E, Cavo M, et al. 11C-choline vs. 18F-FDG PET/CT in assessing bone involvement in patients with multiple myeloma. World journal of surgical oncology. 2007.
28 Calabria F, Chiaravalloti A, Schillaci O. 18F-choline PET/CT pitfalls in image interpretation: an update on 300 examined patients with prostate cancer. Clinical nuclear medicine. 2014.
29 Wang WQ, Zhao XY, Wang HY, et al. Increased fatty acid synthase as a potential therapeutic target in multiple myeloma. Journal of Zhejiang University Science B. 2008.
30 Y. Okawa, et al. Fatty acid synthase is a novel therapeutic target in multiple myeloma. British journal of haematology. LeBow Institute for Myeloma Therapeutics and Jerome Lipper Myeloma Center, Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, USA. - 2008.
31 Lin C, Ho CL, Ng SH, et al. (ll)C-acetate as a new biomarker for PET/CT in patients with multiple myeloma: initial staging and postinduction response assessment. European journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2014.
32 M.S. Lin, et.al., Kinetics of Amino Acid Transport Across Bone Marrow Cell Membranes, Donner Laboratory, University of California, Berkeley, 1970.
33 C. P. Burns, Isoleucine Metabolism by Leukemic and Normal Human Leukocytes in Relation to Cell Maturity and Type, Blood, 1974.
34 M. Cusson, et.al., Rate of Isoleucine Metabolism in Lepidopteran Corpora Allata: Regulation of the Proportion of Juvenile Hormone Homologues Released, Biochemistry Molecular Biology, 1996.
35 Max S. Lin, et.al., Kinetics of Amino Acid Transport Across Bone Marrow Cell Membranes, Donner Laboratory, University of California, 1970.
36 Jean-Damien Ch., et al., Synthesis of (2S,4S )- and (2S,4R )-5- fluoroleucine and (2S,4S)-[5,5-2H2]-5-fluoroleucine, Sussex Centre for Biomolecular Design and Drug Discovery, Department of Chemistry, University of Sussex, Falmer, Brighton, UK. - 2014.
37 Bennett B. Chin, et al., Synthesis and Preliminary Evaluation of 5- [18F]fluoroleucine, Duke University Medical Center, Department of Radiology, Division of Nuclear Medicine, DUMC; Box 3949, Durham, USA. - 2017.
38 МУ 2.6.1.3151-13 Оценка и учет эффективных доз у пациентов при проведении радионуклидных диагностических исследований. - взамен МУ 2.6.1.1798-03 ; введ. 20.12.2013. - Москва : Роспотребнадзор, 2013.
39 S.Krebs, M.Dunphy, Clinical Indications for Hepatobiliary Scintigraphy, in Blumgart's Surgery of the Liver, Biliary Tract and Pancreas, 2017
40 H.A. Ziessman, MD, Radiopharmaceuticals In Nuclear Medicine (Fourth Edition), The Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland, 2014
41 R. Perham,et.al., Light Chains of Mouse Myeloma Proteins: Partial Amino Acid Sequence, Published by: American Association for the Advancement of Science, 1996


Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.




©2024 Cервис помощи студентам в выполнении работ