Множественная миелома - второе по распространенности гематологическое возрастное злокачественное заболевание. Множественной миеломе предшествуют доброкачественные образования: моноклональная гаммапатия неясного значения (MGUS) (прогрессирование 1-3% в год) и тлеющая миелома (прогрессирование 10% в год) [1]. Множественная миелома представляет собой злокачественную опухоль, образованную из плазматических клеток и локализованную, как правило, в плоских костях.
Наиболее широко используемый препарат в диагностике множественной миеломы - 18Р-ФДГ, однако около трети случаев вообще не определяются с помощью ^-ФДГ. При первичных новообразованиях в костях накопление 18F- ФДГ не будет критерием оценки доброкачественности и злокачественности процесса; накопление 18Р-ФДГ не отражает агрессивность первичных метастаз.
В настоящее время существует потребность в диагностических средствах визуализации, специфичных для миеломы. Исследование [2] показало зависимость роста и пролиферации миеломных клеток от поглощения изолейцина. В связи с этим я предполагаю, что радиоактивный аналог изолейцина будет эффективно накапливаться в раковой опухоли и даст возможность визуализировать процесс канцерогенеза. Целью данной работы является создание квантовохимической модели L - [18F] изолейцина для ПЭТ - визуализации миеломной болезни.
Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:
- Рассчитать основные квантовохимические параметры молекулы;
- Рассчитать влияние атома [18F] в изолейцине на энергию формирования пептидных связей между аминокислотами и L - [18F] изолейцином в сравнении с L - изолейцином;
- Рассчитать отношение проницаемости L - изолейцина и L - [18F] изолейцина;
- Вычислить дозовую нагрузку на основе модели кинетики метки изолейцина;
- Предложить схему синтеза прекурсора для последующего фторирования с получением РФП.
- Рассчитаны основные квантовохимические параметры молекул L - [18F] - изолейцина и L - изолейцина, описано влияние атома [18F] на распределение электронной плотности, пространственное распределение валентных электронов. Рассчитаны энтальпии образования (- 494.21 и - 690.32 кДж/моль), энергия Гиббса (-282.70 и -477.51 кДж/моль) и дипольные моменты (5.784 и 3.854 Дебая) для L - изолейцина и L - [18F] - изолейцина.
- Рассчитано влияние радиоактивного атома [18F] в изолейцине на энергию формирования пептидных связей между аминокислотами и L - [18F] - изолейцином в сравнении с L - изолейцином. Согласно расчётным данным, фторированная молекула сложнее образует амидные связи во всех случаях, кроме дипептидов с тирозином, аспарагиновой кислотой и метионином. Для этих дипептидов отношение энергий связи превышает 1. Усредненное отношение энергий связи L - [18F] - изолейцина к изолейцину меньше 1 (0.962), что характеризует более энергозатратное образование пептидных связей в случае фторированной молекулы.
- Рассчитанное отношение проницаемости L - [18F] - изолейцина к L - изолейцину составило 0.973, соответственно, изолейцин, меченный атомом [18F], хуже проникает через плазматическую мембрану. Однако отношение, близкое к 1, позволяет предположить, что транспортировка фторированной молекулы в клетку будет происходить по тому же механизму, что и L - изолейцин с помощью LAT - 1 комплекса.
- Вычислена дозовая нагрузка на основе модели кинетики метки изолейцина. Согласно рассчитанным данным, максимальная активность, достигаемая в клетках, находится в районе 6 МБк и достигается через ~120 минут после приёма препарата. Ввиду отсутствия специфичных для множественной миеломы средств визуализации, предложенный РФП на основе L - [18F] - изолейцина может стать удачным решением проблемы диагностики пациентов с миеломной болезнью.
- Предложена схема синтеза прекурсора для последующего фторирования с получением РФП на основе синтеза прекурсора L - [18F] - лейцина, учитывающая особенности химического строения изолейцина и связанные с этим изменения условий реакций. Фторирование молекулы и снятие защитных групп с реакционно-активных функциональных групп происходит по тем же механизмам, что и фторирование [18F] - ФДГ, что позволяет получить конечный продукт с удовлетворительным выходом.
