📄Работа №18725
Тема: Квантово - химическая модель L - | F| - изолещина в качестве ПЭТ РФП для диагностики миеломной болезни
Тип работы
Магистерская диссертация
Предмет
Физика
Объем:
52 листов
Год:
2018
Просмотров:
603
4900
руб.
🛒 Купить работу
Не подходит эта работа?
Закажите новую по вашим требованиям
Узнать цену на написание
Закажите новую по вашим требованиям
Представленный материал является образцом учебного исследования, примером структуры и содержания учебного исследования по заявленной теме. Размещён исключительно в информационных и ознакомительных целях.
Workspay.ru оказывает информационные услуги по сбору, обработке и структурированию материалов в соответствии с требованиями заказчика.
Размещение материала не означает публикацию произведения впервые и не предполагает передачу исключительных авторских прав третьим лицам.
Материал не предназначен для дословной сдачи в образовательные организации и требует самостоятельной переработки с соблюдением законодательства Российской Федерации об авторском праве и принципов академической добросовестности.
Авторские права на исходные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае возникновения вопросов, связанных с размещённым материалом, просим направить обращение через форму обратной связи.
Настоящий учебно-методический информационный материал размещён в ознакомительных и исследовательских целях и представляет собой пример учебного исследования. Не является готовым научным трудом и требует самостоятельной переработки.
📋 Содержание
Введение 5
1 Литературная часть 7
1.1 Множественная миелома 7
1.2 Пути транспорта в миеломной клетке 11
1.2.1 Рецепторы клеточной адгезии 11
1.2.2 Транспорт холина 12
1.2.3 Транспорт монокарбоксилатов 13
1.2.4 Транспорт глюкозы 13
1.2.5 Транспорт аминокислот 14
1.3 Способы диагностики миеломной болезни 15
1.3.1 Радиофармацевтические препараты 16
1.3.2 ПЭТ-изображения для визуализации миеломной болезни 17
1.3.3 ПЭТ-визуализация с [18F] - ФДГ 18
1.3.4 ПЭТ-визуализация с интегриновыми рецепторами 18
1.3.5 ПЭТ-визуализация с радиоактивным аналогом холина 19
1.3.6 ПЭТ-визуализация с [11С]-ацетатом 20
1.3.7 ПЭТ-визуализация с радиоактивно мечеными аминокислотами 20
1.4 Эффективность диагностики множественной миеломы 21
2 Расчетная часть 23
2.1 Моделирование [18F] - изолейцина 23
2.1.1 Объект исследования 23
2.1.2 Инструмент исследования 23
2.1.3 Оптимизация геометрии [18F] - изолейцина 24
2.1.4 Основные квантовохимические параметры [18F] - изолейцина 26
2.2 Условия подобия лекарству 29
2.3 Проницаемость через клеточную мембрану 30
2.4 Образование пептидных связей 32
2.5 Модель кинетики L - [18F] изолейцина через мембрану 37
2.6 Схема синтеза прекурсора
Выводы 45
Список литературы 47
1 Литературная часть 7
1.1 Множественная миелома 7
1.2 Пути транспорта в миеломной клетке 11
1.2.1 Рецепторы клеточной адгезии 11
1.2.2 Транспорт холина 12
1.2.3 Транспорт монокарбоксилатов 13
1.2.4 Транспорт глюкозы 13
1.2.5 Транспорт аминокислот 14
1.3 Способы диагностики миеломной болезни 15
1.3.1 Радиофармацевтические препараты 16
1.3.2 ПЭТ-изображения для визуализации миеломной болезни 17
1.3.3 ПЭТ-визуализация с [18F] - ФДГ 18
1.3.4 ПЭТ-визуализация с интегриновыми рецепторами 18
1.3.5 ПЭТ-визуализация с радиоактивным аналогом холина 19
1.3.6 ПЭТ-визуализация с [11С]-ацетатом 20
1.3.7 ПЭТ-визуализация с радиоактивно мечеными аминокислотами 20
1.4 Эффективность диагностики множественной миеломы 21
2 Расчетная часть 23
2.1 Моделирование [18F] - изолейцина 23
2.1.1 Объект исследования 23
2.1.2 Инструмент исследования 23
2.1.3 Оптимизация геометрии [18F] - изолейцина 24
2.1.4 Основные квантовохимические параметры [18F] - изолейцина 26
2.2 Условия подобия лекарству 29
2.3 Проницаемость через клеточную мембрану 30
2.4 Образование пептидных связей 32
2.5 Модель кинетики L - [18F] изолейцина через мембрану 37
2.6 Схема синтеза прекурсора
Выводы 45
Список литературы 47
📖 Введение
Множественная миелома - второе по распространенности гематологическое возрастное злокачественное заболевание. Множественной миеломе предшествуют доброкачественные образования: моноклональная гаммапатия неясного значения (MGUS) (прогрессирование 1-3% в год) и тлеющая миелома (прогрессирование 10% в год) [1]. Множественная миелома представляет собой злокачественную опухоль, образованную из плазматических клеток и локализованную, как правило, в плоских костях.
Наиболее широко используемый препарат в диагностике множественной миеломы - 18Р-ФДГ, однако около трети случаев вообще не определяются с помощью ^-ФДГ. При первичных новообразованиях в костях накопление 18F- ФДГ не будет критерием оценки доброкачественности и злокачественности процесса; накопление 18Р-ФДГ не отражает агрессивность первичных метастаз.
В настоящее время существует потребность в диагностических средствах визуализации, специфичных для миеломы. Исследование [2] показало зависимость роста и пролиферации миеломных клеток от поглощения изолейцина. В связи с этим я предполагаю, что радиоактивный аналог изолейцина будет эффективно накапливаться в раковой опухоли и даст возможность визуализировать процесс канцерогенеза. Целью данной работы является создание квантовохимической модели L - [18F] изолейцина для ПЭТ - визуализации миеломной болезни.
Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:
- Рассчитать основные квантовохимические параметры молекулы;
- Рассчитать влияние атома [18F] в изолейцине на энергию формирования пептидных связей между аминокислотами и L - [18F] изолейцином в сравнении с L - изолейцином;
- Рассчитать отношение проницаемости L - изолейцина и L - [18F] изолейцина;
- Вычислить дозовую нагрузку на основе модели кинетики метки изолейцина;
- Предложить схему синтеза прекурсора для последующего фторирования с получением РФП.
Наиболее широко используемый препарат в диагностике множественной миеломы - 18Р-ФДГ, однако около трети случаев вообще не определяются с помощью ^-ФДГ. При первичных новообразованиях в костях накопление 18F- ФДГ не будет критерием оценки доброкачественности и злокачественности процесса; накопление 18Р-ФДГ не отражает агрессивность первичных метастаз.
В настоящее время существует потребность в диагностических средствах визуализации, специфичных для миеломы. Исследование [2] показало зависимость роста и пролиферации миеломных клеток от поглощения изолейцина. В связи с этим я предполагаю, что радиоактивный аналог изолейцина будет эффективно накапливаться в раковой опухоли и даст возможность визуализировать процесс канцерогенеза. Целью данной работы является создание квантовохимической модели L - [18F] изолейцина для ПЭТ - визуализации миеломной болезни.
Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:
- Рассчитать основные квантовохимические параметры молекулы;
- Рассчитать влияние атома [18F] в изолейцине на энергию формирования пептидных связей между аминокислотами и L - [18F] изолейцином в сравнении с L - изолейцином;
- Рассчитать отношение проницаемости L - изолейцина и L - [18F] изолейцина;
- Вычислить дозовую нагрузку на основе модели кинетики метки изолейцина;
- Предложить схему синтеза прекурсора для последующего фторирования с получением РФП.
✅ Заключение
- Рассчитаны основные квантовохимические параметры молекул L - [18F] - изолейцина и L - изолейцина, описано влияние атома [18F] на распределение электронной плотности, пространственное распределение валентных электронов. Рассчитаны энтальпии образования (- 494.21 и - 690.32 кДж/моль), энергия Гиббса (-282.70 и -477.51 кДж/моль) и дипольные моменты (5.784 и 3.854 Дебая) для L - изолейцина и L - [18F] - изолейцина.
- Рассчитано влияние радиоактивного атома [18F] в изолейцине на энергию формирования пептидных связей между аминокислотами и L - [18F] - изолейцином в сравнении с L - изолейцином. Согласно расчётным данным, фторированная молекула сложнее образует амидные связи во всех случаях, кроме дипептидов с тирозином, аспарагиновой кислотой и метионином. Для этих дипептидов отношение энергий связи превышает 1. Усредненное отношение энергий связи L - [18F] - изолейцина к изолейцину меньше 1 (0.962), что характеризует более энергозатратное образование пептидных связей в случае фторированной молекулы.
- Рассчитанное отношение проницаемости L - [18F] - изолейцина к L - изолейцину составило 0.973, соответственно, изолейцин, меченный атомом [18F], хуже проникает через плазматическую мембрану. Однако отношение, близкое к 1, позволяет предположить, что транспортировка фторированной молекулы в клетку будет происходить по тому же механизму, что и L - изолейцин с помощью LAT - 1 комплекса.
- Вычислена дозовая нагрузка на основе модели кинетики метки изолейцина. Согласно рассчитанным данным, максимальная активность, достигаемая в клетках, находится в районе 6 МБк и достигается через ~120 минут после приёма препарата. Ввиду отсутствия специфичных для множественной миеломы средств визуализации, предложенный РФП на основе L - [18F] - изолейцина может стать удачным решением проблемы диагностики пациентов с миеломной болезнью.
- Предложена схема синтеза прекурсора для последующего фторирования с получением РФП на основе синтеза прекурсора L - [18F] - лейцина, учитывающая особенности химического строения изолейцина и связанные с этим изменения условий реакций. Фторирование молекулы и снятие защитных групп с реакционно-активных функциональных групп происходит по тем же механизмам, что и фторирование [18F] - ФДГ, что позволяет получить конечный продукт с удовлетворительным выходом.
- Рассчитано влияние радиоактивного атома [18F] в изолейцине на энергию формирования пептидных связей между аминокислотами и L - [18F] - изолейцином в сравнении с L - изолейцином. Согласно расчётным данным, фторированная молекула сложнее образует амидные связи во всех случаях, кроме дипептидов с тирозином, аспарагиновой кислотой и метионином. Для этих дипептидов отношение энергий связи превышает 1. Усредненное отношение энергий связи L - [18F] - изолейцина к изолейцину меньше 1 (0.962), что характеризует более энергозатратное образование пептидных связей в случае фторированной молекулы.
- Рассчитанное отношение проницаемости L - [18F] - изолейцина к L - изолейцину составило 0.973, соответственно, изолейцин, меченный атомом [18F], хуже проникает через плазматическую мембрану. Однако отношение, близкое к 1, позволяет предположить, что транспортировка фторированной молекулы в клетку будет происходить по тому же механизму, что и L - изолейцин с помощью LAT - 1 комплекса.
- Вычислена дозовая нагрузка на основе модели кинетики метки изолейцина. Согласно рассчитанным данным, максимальная активность, достигаемая в клетках, находится в районе 6 МБк и достигается через ~120 минут после приёма препарата. Ввиду отсутствия специфичных для множественной миеломы средств визуализации, предложенный РФП на основе L - [18F] - изолейцина может стать удачным решением проблемы диагностики пациентов с миеломной болезнью.
- Предложена схема синтеза прекурсора для последующего фторирования с получением РФП на основе синтеза прекурсора L - [18F] - лейцина, учитывающая особенности химического строения изолейцина и связанные с этим изменения условий реакций. Фторирование молекулы и снятие защитных групп с реакционно-активных функциональных групп происходит по тем же механизмам, что и фторирование [18F] - ФДГ, что позволяет получить конечный продукт с удовлетворительным выходом.
ИЛИ
Поиск аналога
📕 Список литературы
🛒 Оформить заказ
⚡ Работу высылаем в течении 5 минут после оплаты.