ВВЕДЕНИЕ 3
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 4
1.1 Реакции внедрения в связи Н-гетероатом с участием диазолактамов 4
1.2 Реакция Бюхнера-Курциуса-Шлоттербека 9
1.3 Заключение 14
2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 15
2.1 Оборудование и материалы 15
2.2 Получение продуктов реакций Х-Н внедрения 15
2.3 Получение енаминов в условиях реакции Х-Н внедрения 22
2.4 Синтез А-(1-метилпирролидин-3-ил)пиридин-2-амина 23
2.5 Синтез дигидро-2Н-тиопиран-4(3А)-она 23
2.6 Получение спироциклических производных по реакции Бюхнера-Курциуса-Шлоттербека .24
2.7 Проведение реакции Бюхнера-Курциуса-Шлоттербека с А-метил-а-диазо-у-лактамом 2а ...31
2.8 Кристаллографические данные для соединения 6j 32
3 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 33
3.1 Получение исходных соединений 33
3.2 Получение продуктов реакций Х-Н внедрения 35
3.3 Оптимизация условий проведения реакции Бюхнера-Курциуса-Шлоттербека 38
3.4 Получение спироциклических производных по реакции Бюхнера-Курциуса-Шлоттербека .39
ВЫВОДЫ: 42
БЛАГОДАРНОСТИ 43
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 44
Химия диазосоединений продолжает активно развиваться в настоящее время, что обусловлено возможностью как создания на их основе новых методов получения различных карбо- и гетероциклических каркасов [1,2], так и осуществления эффективной направленной функционализации скелета молекулы. Отдельный интерес представляет разработка методов функционализации у-лактамов, так как этот лактамный скаффолд входит в состав фармацевтически активных препаратов и природных соединений.
Одним из подходов к получению производных лактамов является путь через соответствующие а-диазопроизводные. Богатая химия диазокарбонильных
соединений представляет собой уникальную и эффективную платформу для функционализации различных скаффолдов с помощью широкого круга разнообразных превращений [3]. Подход, основанный на использовании диазолактамов, открывает доступ к синтезу широкого круга замещенных лактамов исходя из одного диазопредшественника путём варьирования субстратов и условий проведения реакции.
Благодаря недавним исследованиям, проведенным в нашей научной группе, [4-7] по изучению реакций а-диазо-у-лактамов, был существенно расширен круг химических превращений с их участием, однако по-прежнему остались неизученными реакции с участием А-алкил-а-диазо-у-лактамов, которые требовали особого подхода ввиду их нестабильности. Поэтому одной из задач данной работы стала разработка методологии функционализации А-алкилбутиролактамов на основе диазосубстратов.
Важную роль циклические диазосоединения играют в синтезе спироциклических соединений [8]. Учитывая большое значение спироциклических скффолдов в области медицинской химии [9], развитие новых синтетических подходов для их формирования представляет актуальную задачу. Недавно в нашей лаборатории было изучено взаимодействие а-диазобутиролактона с циклическими кетонами, катализируемое кислотами Льюиса и приводящее к новым спироциклическим производным [10]. Поэтому следующей задачей данной работы стало распространение этого подхода на А-замещенные а-диазобутиролактамы.
Таким образом, целью данной работы является разработка метода функционализации А-алкил-замещенных а-диазо-у-лактамов на основе реакций внедрения в связи X-H (X = N, O, S) различных субстратов и метода получения новых спироциклических соединений на основе реакции формального внедрения а-диазо-у- лактамов в связь С-С циклических кетонов.
1. Разработан метод получения продуктов реакции ХН-внедрения с участием нестабильных N-алкил-а-диазо-у-лактамов в one-pot формате исходя из этоксалил-замещенных лактамов. Целевые соединения получаются с умеренными выходами. На одном примере продемонстрирована возможность полного восстановления карбонильной группы в функционализированном лактаме.
2. Оптимизированы условия проведения реакции Бюхнера-Курциуса-Шлоттербека
для а-диазо-у-лактамов с циклическими кетонами. Наибольший выход достигается при использовании в качестве катализатора 1 эквивалента диэтилэфирата трифтористого бора и проведении реакции при -78 °С.
3. При проведении синтеза с шести- и семичленными циклическими кетонами была получена серия новых спироциклических бутиролактамов с хорошими выходами. В случае использования N-Boc-замещенного диазосубстрата в процессе синтеза происходит деблокирование лактамного атома азота.
