
Тип работы:	Предмет:	Язык работы:

Дизайн новых производных лапатиниба

Работа №	138756
Тип работы	Бакалаврская работа
Предмет	химия
Объем работы	65
Год сдачи	2023
Стоимость	4750 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено	26

Не подходит работа?

Узнай цену на написание

Содержание

Аннотация 2
Введение 6
1 Литературный обзор 8
1.1 Рецепторные тирозинкиназы 8
1.2 Рецептор эпидермального фактора роста 13
1.3 Ингибиторы тирозинкиназы 14
1.4 Разработка низкомолекулярных ингибиторов EGFR четвертого
поколения 18
2 Результаты и их обсуждение 33
2.1 Молекулярный дизайн новых производных лапатиниба 33
2.2 Синтез исследуемых соединений 41
2.3 Биологические испытания 46
3 Экспериментальная часть 50
3.1 Реагенты и оборудование 50
3.2 Синтез исходных соединений 50
3.3 Синтез целевых соединений 54
3.4 Биологические испытания 56
3.5 Компьютерное моделирование 57
Заключение 59
Список используемой литературы 60

Введение

Рак легких является наиболее распространенным видом рака и ведущей причиной смерти от рака в мире. Одним из подтипов рака легкого является немелкоклеточный рак, отличающийся видом клеток под микроскопом. Приблизительно у 10-50% пациентов с НМРЛ имеются мутации, активирующие рецептор эпидермального фактора роста. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB1, HER1) является одной из наиболее проверенных молекулярных мишеней для открытия противораковых лекарств. Существуют одобренные FDA препараты, представляющие собой конкурентные ингибиторы тирозинкиназы, нацеленные на EGFR и эффективно борющиеся с злокачественными новообразованиями, но у них есть весьма существенный недостаток: постоянное применение этих препаратов в качестве терапии неизбежно приводит к развитию резистентности.
В виду этого исследователями уже открыты три поколения ингибиторов, которые позволяют обходить мутации, обуславливающие лекарственную устойчивость, которые широко используются в клинической практике. Но и к последнему поколению уже возникла мутация, делающая терапию существующими препаратами неэффективной. Следовательно, разработка новых ингибиторов, которые позволили бы нацелится на новую мутацию и были бы так же эффективны, как и предыдущие поколения, является первостепенной задачей для медицинских химиков.
Лапатиниб представляет собой ингибитор тирозинкиназы, обладающей селективностью к EGFR и его партнеру по связыванию - HER2. Этот препарат назначают при раке молочной железы, но он значительно уступает по своей противоопухолевой активности при монотерапии другому препарату моноклональному антителу - Трастузумабу, и поэтому чаще всего назначается в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лапатиниб обладает также плохой растворимостью, которая требует
повышения терапевтической дозы препарата, что негативно впоследствии влияет на организм пациента. Суммируя последние данные о противоопухолевой активности лапатиниба можно заключить, что его скаффолд можно использовать как основу для дизайна новых ингибиторов EGFR с улучшенными физико-химическими свойствами.
Цель данной работы: Дизайн новых производных лапатиниба
Задачи работы:
• Проанализировать научную литературу с целью описания поколений ингибиторов EGFR и их скаффолдов;
• Проанализировать режимы связывания лапатиниба в активном сайте EGFR и предложить подходы к его модификации;
• Провести молекулярный докинг производных лапатиниба;
• Провести синтез производных лапатиниба;
• Провести in vitro тестирования синтезированных производных.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Курсовые Статьи Диплом Рязань

Заключение

По результатам данной работы можно сделать выводы:
1. Было проведено описание возможных скаффолдов разных хемотипов для новых ингибиторов для мутантных форм EGFR, устойчивых к первому, второму, третьему поколению клинически одобренных ингибиторов и освещены их синтетические схемы получения;
2. Был проведен молекулярный докинг, который определил ориентацию и ключевые взаимодействия лапатиниба в активном сайте EGFR, что позволило выбрать вектор направления его модификации с целью получения новых производных;
3. Был проведен молекулярный докинг вариации производных лапатиниба с целью предварительной проверки их ингибирующей активности в отношении EGFR и выявлено предварительное соединение- лидер;
4. Был проведен синтез предшественника лапатиниба - замещенного фуранового альдегида;
5. Проведен синтез ряда производных лапатиниба с различными заместителями, строение всех полученных соединений подтверждено спектрами ЯМР 1H;
6. Осуществлена оценка ингибирующей активности исследуемых соединений на клеточной линии Ba/F3 EGFR wt, получены соответствующие графические зависимости доза-эффект;
7. По результатам in vitro исследования полученные соединения 125,
126, 127, 128, 129, 131 проявляли дозо-зависимую ингибирующую
активность в наномолярном диапазоне концентраций (529-14820 нМ) в отношении EGFR wt, самым активным соединением стало 125 (529 нМ), что также согласуется с результатами проведенного ранее молекулярного докинга для данной серии соединений.

Литература

1. He J. The New Opportunities in Medicinal Chemistry of FourthGeneration EGFR Inhibitors to Overcome C797S Mutation / J. He, Z. Zhou, X. Sun6 et al // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 210. - №. 15. - P. 1-36.
2. Schlessinger J. Cell Signaling by Receptor Tyrosine Kinases / J. Schlessinger, M. A. Lemmon // Cell. - 2010. - Vol. 103. - №. 2. - P. 11-225.
3. Li E. Role of Receptor Tyrosine Kinase Transmembrane Domains in Cell Signaling and Human Pathologies / E. Li, K. Hristova // Biochemistry. -2006. - Vol. 45. - №. 20. - P. 6241-6251.
4. Trenker R. Receptor Tyrosine Kinase Activation: From the Ligand Perspective / R. Trenker, N. Jura // Current Opinionin Cell Biology. - 2020. - Vol. 63. - P. 174-185.
5. Ahmed F. Dimerization of the Trk Receptors in the Plasma Membrane: Effects of Their Cognate Ligands / F. Ahmed, K. Hristova // Biochemical Journal.
• 2018. - Vol. 475. - №. 22. - P. 3669-3685.
6. Guo Y. J. ERK/MAPK Signaling Pathway and Tumorogenesis / Y. J. Guo, W. W. Pan, S. B. Liu et al // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2020.
• Vol. 19. - №. 3. - P. 1997-2007.
7. Noorolyai S. The Relation Between PI3K/AKT Signalling Pathway and Cancer / S. Noorolyai, N. Shajari, E. Baghbani et al // Gene. - 2019. - Vol. 698. - №. 25. - P. 120-128.
8. Ersahin T. The PI3K/AKT/mTOR Interactive Pathway / T. Ersahin, N. Tuncbag, R. Cetin-Atalay // Molecular BioSystems. - 2015. - Vol. 11. - №. 7. - P. 1946-1954.
9. Hu X. The JAK/STAT Signaling Pathway: From Bench to Clinic / X. Hu,
J. Li, M. Fu et al // Signal Transduction and Target Therapy. - 2021. - Vol. 6. - №. 402. - P. 1-36.
10. Du Z. Mechanisms of Receptor Tyrosine Kinase Activation in Cancer / Z. Du, C. M. Lovly // Molecular Cancer. - 2018. - Vol. 17. - № 58. - P. 1-25.
11. Saraon P. Receptor Tyrosine Kinases and Cancer: Oncogenic Mechanisms and Therapeutic Approaches / P. Saraon, S. Pathmanathan, J. Snider et al // Oncogene. - 2021. - Vol. 40. - №. 24. - P. 4079-4093.
12. Carrot-Zhang J. Whole-genome Characterization of Lung Adenocarcinomas Lacking Alterations in the RTK/RAS/RAF Pathway / J. CarrotZhang, X. Yao, S. Devarakonda // Cell Reports. - 2021. - Vol. 34. - №. 5. - P. 358-373.
13. Mancarella C. Novel Regulators of the IGF System in Cancer / C. Mancarella, A. Morrione, K. Scotlandi // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11. - №.2.
• P. 273-285.
14. Jiang X. The Role of Microenvironment in Tumor Angiogenesis / X. Jiang, J. Wang, X. Deng et al. // Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. - 2020. -Vol. 39. - №. 204. - P. 200-215.
15. Ducray S. P. The Transcriptional Roles of ALK Fusion Proteins in Tumorigenesis / S. P. Ducray, K. Natarajan, G. D. Garland // Cancers. 2019. Vol. 11. №. 8. P. 1047-1058.
... всего 49 источников